189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 16. példa l-(4-Metoxifenoxi)-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-i/amino)-etilamino/-propán-2-ol 4,8 g l-(4-Metoxifenoxi)-3-(2-aminoetilamino)propan-2-olt, 3,8 g 4-klór-l,3,5-trimetilpirimidin- 2,6(lH,3H)-diont és 4,2 g káliumkarbonátot 50 ml toluolban 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás közben keverünk. Vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal dörzsöljük el, a szervetlen sókat leszívatjuk, ismét bepároljuk és 3:1 arányú toluol-etilacetát oldószereleggyel eldörzsöljük. Aktívszén és derítőföld használata mellett ecetészterböl végzett átkristályosítás után 2,4 g (az elméleti kitermelés 31%-a) 115-117 °C olvadáspontú terméket nyerünk színtelen kristályok alakjában. A kiindulási anyagként használt l-(4-meto.\ifenoxi)-3-(2-aminoetilamino)-propan-2-olt világos színű, megdermedő olaj alakjában jó kitermeléssel kapjuk 4-metoxifenilglicidéterböl oly módon, hogy azt fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 17. példa l-( 4-Fluorfenoxi ) -3~[ 2- ( 2,6-dimelilfenilamino ) - -etilamino ]-propan-2-ol 3,36 g 4-Fluor-fenil-glicidil-étert 6,6 g N-(2,6- dimetilfenilj-etiléndiaminnal 2 napig szobahőmérsékleten hagyunk állni. Az elegyet kovasavgélen 100:10:1 etilacetát-metanol-trietilamin futtatószereleggyel kromatográfiásan szétválasztjuk és a tiszta frakciók bepárlása után a címben nevezett vegyület 5,0 g-ját kapjuk meg viszkózus olaj alakjában. Éterben történő oldás után 2,5 g benzoesav hozzáadásával kicsapjuk a benzoátot és azt izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés : 5,2 g (az elméletinek 57%-a) 105-106 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag. 18. példa l-(2,5~Diklórfenoxi)-3-[2-( 2,6-dimetilfenilamino J -etilamino J-propan-2-ol Az anyagot a 17. példában leírttal analóg módon 2,5-diklór-fenil-glicidil-éterböl és N-(2,6-dimetilfenil)-etiléndiamínból állítjuk elő, amikor is a bázis kristályosodik ki. Kitermelés: 4,2 g (az elméletinek 55%-a) éter-ligroin oldószerelegyből végzett átkristályosítás után 66-68 °C olvadáspontú, színtelen kristályos tennék. 19. példa l-( 4-Hidroxifenoxi ) -3-[3-( 2,6-dimetilfenilamino ) - -propilamino]-propán-2-ol-semleges oxalát 2,5 g l-(4-Benziloxifenoxi)-3-[3-(2,6-dimetilfenilamino)-propilamino]-propan-2-olt 200 ml metanolban 0,25 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A leszívatás és bepárlás után kapott színtelen olajat (2,0 g) etanolban oldjuk. Etanolos oxálsavoldat hozzáadásával kicapjuk az oxalátot és azt etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,0 g (az elméletinek 45%-a) 198-199 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A kiinduláshoz használt l-(4-benziloxifenoxi)-3- [3-(2,6-dimetilfenilamino)-propilamino]-propan-2- ol a következő reakciókkal állítható elő: 1. N- (3-Ftalimidopropil) -2,6-dimetilanilin 50 g N-(3-brómpropil)-ftálimidet és 50 g 2,6-dimetilanilint 5 órán át 100°-C-on keverünk. Éter hozzáadása után a reakcióelegyet leszívatjuk és a 226-228 °C olvadáspontú hidrobromidot kapjuk. A bázist vízben, konc. ammóniával tesszük szabaddá. Kitermelés: 48 g (az elméletinek 83%-a) 97-98 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag. 2. N-{2,6-Dimetilfenil)-l,3-diaminopropán A ftálimido-vegyület hidrazinolízisével és ioncserélő gyantán végzett sótalanítás után színtelen olaj alakjában nyerjük. 3. l-( 4- Benziloxifenoxi J-3-[ 3-( 2,6-dimetilfenilaminv ) -propilaminoJ propan-2-ol 4,23 g 4-Benziloxifenilglicidétert, 5,9 g N-(2,6- dimetilfenil)-l,3-diaminopropánt és 5 ml izopropanolt 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A feldolgozás kovasavgélen végzett kromatografálással történik. 20. példa l-( 3,4-Dihidroxifenoxi )-3-12-( 2,6-dimetilfeniI- amino ) -etilamino] -propan-2-ol-benzoàt 7,9 g l-(3,4-Dibenziloxifenoxi)-3-[2-(2,6-dimetilfenilamino)-elilamino]propan-2-olt 100 ml metanolban 0,5 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A leszívatás és bepárlás után kapott maradékot etilacetátban oldjuk, majd 2,5 g benzoesav etilacetáttal készült oldatának hozzáadásával a benzoátot kikristályosítjuk. Ezt leszívatjuk és derítöföld felhasználásával etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,3 g (az elméletinek 47%-a) 139-142 °C olvadáspontú, csaknem színtelen kristályos termék. A ki ndulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 1 -(3,4-DibcnzUoxijenoxi) -3-f 2-( 2,6-dimeiilfenilamino ) -etilamino:-etilamino J-propan-2-o! 6,6 g N-(2.6-dimetilfenil)-etiléndiamin és 7,2 g 3.4-dibenzilo.xifenilglicidéter elegvét 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet kovasavgél oszlopon 100:10:1 arányú etilacetát-metanol-trietilamin futtatószereleggyel választjuk szét, és a tiszta frakciók bepárlása után 7,9 g (az elméleti kitermelés 75%-a) színtelen olajat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
