189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 21. példa l-( 4-Fluorfenoxi) -3-[2- ( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino J-propan-2-oI-hidrogénfumarát 3,36 g 4-Fluor-fenil-glicidil-étert és 8,5 kg 4-(2- aminoetilamino)-1,3,5-trimetilpirimidin- 2,6(lH,3H)-diont 10 ml dimetilformamidban oldjuk és 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 100 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyert viszkózus olajat oszlopkromatográfiával kovasavgélen, 20:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert terméket 20 ml etilacetátban oldjuk, majd 1,8 g etanolban oldott fumársavat adunk hozzá. A kapott kristályos terméket leszívatás után 0,9 g fumársav hozzáadása és aktívszén alkalmazása mellett etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméletinek 52%-a) 163-167 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 22. példa l-(2- Cianofenoxi)-3-[2-( l ,3,5-trimetilpirimidin--2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol-hidrogénfumarát 2-Cianofenil-glicidéterből és 4-(2-aminoetilamino)-1,3,5-trimetilpirimidin-2,6( 1 H,3H)-dionból kiindulva a reakciót és a reakcióelegy feldolgozását a 21. példában leírttal analóg módon végezzük. Etanolból némi fumársav hozzáadása mellett végzett átkristályosítással 164-167 °C olvadáspontú, színtelen kritályos terméket kapunk az elméletihez képest 37%-os kitermeléssel. 23. példa 1 - ( 3,4-Dihidroxifenoxi) -3-[ 2-( 1.3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino ] -propán-2-ol-semleges fumarátja 10,4 g l-(3,4-Dibenziloxifenoxi)-3-[2-(l,3,5- trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]propan-2-olt 100 ml metanolban 1 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A leszíva tás és a kapott maradék bepárlása után kevés etanolban oldjuk, mimellett 1 g fumársav etanolos oldatát adjuk hozzá. Kikristályosodás után az elegyet leszívatjuk és etanol-víz oldószerelegyből 1 g hidrokinon hozzáadása s aktívszén felhasználása mellett kikristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméletinek 43%-a) 195-197 °C olvadáspontú (bomlás) csaknem színtelen kristályos anyag. Az alkalmazott kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: /-( 3,4-Dibenziloxifenoxi) -3-f 2-(l ,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol 8,5 g 3,4-Dibenziloxi-fenil-glicidiI-étert és 7,2 g 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirimidin- 2,6(lH,3H)-díont 8 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk, sok vízzel rázzuk ki, szárítjuk és kovasavgélen, 100:10:2 arányú etilacetát-metanol-metilamin futtatószereleggyel, kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 10,4 g (az elméletinek 77%-a) színtelen olaj. 24. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3-dimetil-5-etilpirimidin-2,4- dion-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol-hidrogén-fumarát 3,3 g Fenil-glicidil-étert és 10 g 4-(2-aminoetil-amino)-l,3-dimetil-5-etilpiirimidin-2,6(lH,3H)diont összekeverünk és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk és kovasavgélen, 9:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 5,5 g sárgás olajat kapunk. Ezt ecetészterben oldjuk, az oldathoz 1,7 g fumársav etilacetátos oldatát adjuk. Kikristályosodás után leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméletinek 26%-a) 138-139 °C olvadáspontú (buborék-képződés) színtelen kristályos anyag. A használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 4-(2-aminoetilamino)-l,3-dimetil-5-etilpirimidin-2,6-( 1 H,3H)-dión 30 g 4-klór-1,3-dimetíl-5-etilpirimídin- 2,6(1 H,3H)-diont kis részletekben 10-15 °C-on keverés közben etiléndiaminba adagoljuk. Még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az eliléndiamin-fölösleget rotációs bepárlóberendezésen kíméletesen bepároljuk, metanolban oldjuk, Amberlite IRA-400 (OH-forma) ioncserélő gyantán sólalaníljuk, bepároljuk és a nyert sárgás színű olajai kovasavgél oszlopon 1.) 9:1,2 arányú metilénkloridmetanol, 2.) 9:1 arányú metilénklorid-ammóniákkal telített metanol futtatós;zerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és 13,2 g (az elméleti kitermelés 39%-a) viszkózus, színtelen masszát kapunk. 25. példa I-Fenoxi-3-[2-( l,3-dimetil-5-n.hutilpirimidin-2,4- -dion-6-ilamino)-etilaminoJ-propán 2-ol-xzeszk rihidrogénfumarát 5,5 g 4-klór-l,3-dimetil-5-n.butilpirimidin-2,6- (lH,3H)-diont és 5,0 g l-fenoxi-3-(2-amino-etilamino)-propan-2-olt 20 ml dimetilformamidban 4 napon át 80 °C-on keverünk. Bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgél oszlopon 9:1 arányú futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 4,4 g sárgás színű olajat kapunk. Ezt etilacetátbana oldjuk és hozzáadjuk 1,3 g fumársav ecetészterrel készült oldatát. Kikristályosodás után leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 2,4 g (az elméletinek 17%-a), 76 °C-on zsugorodó, 78-80 °C olvadáspontú (buborékképződés) színtelen kristályos anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
