189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 53. Példa l-Fenoxi-3-l 2-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol 1,5 g Fenil-glicidil-étert és 5,0 g 9-(2-aminoetilamino)-l,2,3,4-tetrahidroakridint metanolban oldunk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Bepároljuk és a 17. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 1,0 g (az elméletinek 26%-a) 99-100 °C olvadáspontú (izopropanolból) színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt: 9-(2-aminoetilamino)-l ,2,3,4-tetrahidroakridint színtelen olaj alakjában 9-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridinnek fölös mennyiségű etiléndiaminnal 12 órán át, visszafolyató hűtő lakalmazása melletti reakciójával állítjuk elő. 54. Példa l-Fenoxi-3-f 2- ( 4-klór-1,5-dimetilpirimidin--2 (IFI)-on-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol 0,54 g l-Fenoxi-3-(2-aminoetilamino)-propan-2- ol és 0,50 g 4,6-diklór-l,5-dimetilpirimidin-2(lH)on éteres oldatát egyesítjük és 24 órán át szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Leszívatjuk (0,3 g) és a szűrletből további 0,3 g színtelen kristályos anyagot kapunk. Ezeket egyesítjük és a 2 N nátronlúggal szabaddá tett bázist metilénkloriddal extraháljuk. Kitermelés: 0,5 g (az elméletinek 52%-a) színtelen, viszkózus olaj. Ennek az anyagnak etanolos oldatából fumársavval színtelen, 179-180 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában egy hidrogénfumarát-hemihidrátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált: 4,6-diklór- 1,5-dimetilpirimidin-2(1 H)-ont 106-108 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag alakjában 1,5- dimetilbarbitúrsavnak foszforoxitrikloriddal, 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reakciója, a szokásos feldolgozás, kovasavgélen, 97:3 arányú metilénklorid-metanol futtatószer-eleggyel végzett tisztítása útján állítjuk elő. 55. Példa l-Fenoxi-3-[ 2- ( 4-amino-3,5-dimetilpirimidin-2(3 H)-on-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol-semleges fumarát 3,0 g Fenil-glicidil-éter és 8,0 g 2-(4-amino-3,5- dimetilpirimidin-2(3H)-on-6-ilamino)-etilamin etanolos oldatát 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és kovasavgélen 10:3 :0,3 arányú futtatószer-eleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát etanolban oldjuk, fumársavat adunk hozzá, a nyert fumarátot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméletinek 43%-a) 202-203 °C olvadáspontú kristályos anyag. A felhasznált kiindulási anyag a következő reakciókkal állítható elő: 1. 6-amino-4-klór-1,5-dimetilpirimidin-2( 1H) - -on 17 g 4,6-Diklór-l,5-dimetilpirimidin-2(lH)-on 500 ml éterrel készült oldatát 96 órán át száraz ammóniagáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszívatjuk, és a kapott maradékot ismételten vízzel keverjük át. Kitermelés: 11,1 g (az elméletinek 73%-a) 254-256 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 2. 2-(4-Amino-3,5-dimeti.lpirimidin-2(3H)-on-6-ilamino)-etilamin 11.0 g fentiekben nevezett vegyületet 58 g etiléndiaminnal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A fölös etiléndiamint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és Amberlite IRA 400 (OH-forma) ioncserélő gyantával sótalanítjuk. Az elektrolitmentes oldat bepárlása után kapott maradékot kevés izopropanollal dörzsöljük el. Kitermelés: 8,0 g (az elméletinek 64%-a) 186^188 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. 56. Példa l-Fenoxi-3-[2-( 3,5-dimetil-1 -fenilpirazol-4- -ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol-semleges fumarát 3,3 Fenil-glicidil-éter és 10 g 4-(2-aminoetilamino)-3,5-dimetil-l-fenilpirazol elegyét 24 órán át állni hagyjuk, majd az elegyet kovasavgél oszlopon 10:0,5:0,1 arányú futtatószer-eleggyel szétválasztjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert sárgás színű olajat (6,2 g) etilacetátban oldjuk és hozzáadjuk 1,9 g fumársav etilészter-etanol oldószer-elegygyel készült oldatát. Leszíva tjük (3,4 g) és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 26%-a) 124-125 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt vegyület a következő reakciólépésekkel állítható elő : 1. 3,5-dimetil-1 -fenil-4- (2-fiálimidoetilamino) - pirazol 38.1 g 4-amino-3,5-dimeril-l-fenilpirazol, 77,5 g N-(2-brómetil)-ftálimid és 42 g káliumkarbonát elegyét 600 ml acetonitrilben keverés közben 15 órán át forralunk. Kihűlés után az elegyet a fel nem oldódott anyagról leszívatjuk, bepároljuk, metilénkloriddal kikeverjük, leszívatjuk és a szűrletet kovasavgélen 1.) metilé'nklorid; 2.) 6:4 arányú metilénklorid-ecetészter futtatószer-eleggyel tisztítjuk. Kitermelés: 41 g (az elméletinek 56%-a) barna színű olajos anyag. 2. 4-(2-aminoetilamino)-3,5-dimetil-l-fenilpirazol A fentiekben nevezett ftálimidovegyületből hidrazinolízissel, az elméletihez képest 82%-os kitermeléssel, barnásszínű olaj alakjában nyert anyag, amelynek benzoátja 136-138 °C olvadáspontú (etilacetátból) színtelen kristályos termék. 57. Példa l-Fenoxi-3-[2- ( benztriazol-4-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol~benzoát 0,7 g Fenil-glicidil-étert és 1,5 g 4-(2-aminoetilamino)-benztriazolt 10 ml dimetilformamidban keverés közben 3 órán át 80 °C-on melegítünk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
