189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 189 514 2 juk, majd aktívszén és derítőföld felhasználásával ecetészterből átkristályositjuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 35%-a) 117-119 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A felhasznált kiindulási vegyületet, a: 7-(2-aminoelilamino)-indazolt az elméletihez képest 67%-os kitermeléssel, 166-168 °C olvadáspontú (etilacetát-izopropanol oldószerelegyből) színtelen kristályok alakjában 7-hidroxiindazol fölöslegben alkalmazott etiléndiaminszulfittal, vízben, 3 órán át, 110 °C-on végzett reagáltatásával nyerjük. 48. példa l-Fenoxi-3-l2- ( 5-metilindazol-4-ilamino ) -etilamino ] -propan-2-ol-benzoát 3,0 g Fenil-glicidil-étert és 6,0 g 5-metil-4-(2- -amino-etilaminoj-indazolt 12 ml dimetilformamidban oldunk és szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyunk. Kevés metilénkloridban oldjuk, 3- szor 10-szeres mennyiségű vízzel kirázzuk, a metilénktoridos oldatot megszárítjuk és kovasavgélen 100:10:1 arányú metilénklorid-metanol-trietilamin futtatószer-eleggyel oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 5,2 g sötétszínű olajat kapunk. Ezt kevés etilacetátban oldjuk, 2,5 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és aktívszén, valamint derítőföld felhasználása mellett ecetészterből átkristályositjuk. Kitermelés: 3,3 g (az elméletinek 36%-a) 97-103 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A felhasznált kiindulási anyagot a következő reakciólépésekkel állítjuk elő : 1. 4-amino-5-metilindazol : 197-200 °C olvadáspontú anyag az elméletihez képest 93%-os kitermeléssel nyerhető 4-nitro-5-metilindazolból palládiumszén jelenlétében, metanolban végzett hidrogénezéssel történő redukcióval. 2. 5-Metil~4-( 2-aminoetilamino)-indazol: 153-155 °C olvadáspontú (vízből) anyag az elméletihez képest 31%-os kitermeléssel nyerhető 4-amino-5-metilindazol fölöslegben alkalmazott etiléndiaminszulfittal 1:1 arányú etilénglikol-víz elegyben 24 órán át 110 °C-on végzett reagáltatásával. 49. példa I-Fenoxi-3-/ 2-purin-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol 4,5 g Fenil-glicidil-étert és 14,2 g 6-(2-aminoetilamino)-purint 100 ml dimetilformamidban 10 órán át 50 °C-on keverünk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, szárítjuk és kovasavgél oszlopon a 25. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert terméket etanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 23%-a) 169-170 °C olvadáspontú (buborkékképződés) színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 6-(2-aminoetilamino) -purint jó kitermeléssel 6-klórpurin etiléndiamín-felesleggel végzett reagáltatása útján állítjuk elő. 50. Példa l-Fenoxi-3-{ 2- ( 2-aminopurin-6-iiamino ) -etilamino] -propan-2-ol 3,5 g Fenil-glicidil-étert és 8,7 g 2-amino-6-(2- amino-etilamino)-purint 50 ml metanolban oldunk és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, az elegyet metilénkloridban oldjuk és kovasavgél oszlopon 7:3 arányú metilénklorid-metanol futtatószereleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert maradékot etanollal dörzsöljük el és ebből az oldószerből átkristályositjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 25%-a) 169-171 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 2-amino-6-(2- aminoetilamino ) -purint 2-aminc-6-klórpurinból etiléndiamin fölösleggel 5 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reagáltatása útján nyerjük. A nyers hidroklorid olvadáspontja > 300 °C, kitermelése az elméletinek 91 %-a. A nyers bázis olvadáspontja 212-214 °C (buborékképződés), kitermelése az elméletinek 90%-a. 51. Példa l-Fenoxi-3-[2- ( pirazolof 3,4-d]pirtmidin-4-ilamino) -etilamino ]-propan-2-ol 3,2 g Fenil-glicidil-étert és 5,9 g 4-(2-aminoetilamino)pirazolo[3,4-d]-pirimidint 100 ml metanolban 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 80 °C-on keverünk. A szilárd komponenstől (0,8 g) leszívatjuk, a szürletet bepároljuk, a kapott sárgás színű olajat 9:1 arányú metilénklorid-metanol oldószerelegyben oldjuk és az 50. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 1,8 g (az elméletinek 26%-a) 142-144 °C olvadásponté (etanolbol) színtelen kristályos anyag. A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoctil amino) -pirazolo[3,4-dJpirimidint az elméletihez képest 55%-os kitermeléssel, 170-172 °C olvadásponttal (buborékképződés) 4-klórpirazolo[3.4-d|pirimidin etiléndiamin fölösleggel, szobahőmérsékleten végzett reakciója útján állítjuk elő. 52. Példa 1-Fenoxi 3-[2- (5-metil-s-triazolo/1.5 a/pirimidin -7-ilamino) -etilamino / propán-2-o! 3,6 g Fenil-glicidil-étert és 9.0 g 5-metil-7-(2- aminoetilamino)-s-triazolo[l,5-a]pirimidint dimetilszulfoxidban oldunk és 48 órán át 45 °C-on állni hagyunk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 28. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 24%-a) 126-127 °C olvadáspontú (izopropanolból) színtelen kristályos anyag. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
