189512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok előállítására
1 189 512 T dalhoz 50 ml kloroformot adunk. A vizes fázis pH-ját 7,5-re állítjuk be. Extrakciót követően elkülönítjük a kloroformot, és csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, ami után desztillációs maradékként dihidro-DMT-t kapunk. 6. példa A dihidro-OMT előállítása Az 5. példában megadottak szerint előállított dihidro-DMT-t a 3. példában megadott módon reagálta tjük, amikor dihidro-OMT-t kapunk. 7. példa Az OMT előállítása más módon A DMT-ből OMT-t állítunk elő oly módon, hogy a DMT-t abban a tenyészlében reagáltatjuk, amelyben azt előállítottuk. A reakciót a 3. példában megadott módon, enyhén savas körülmények között végezzük. Az OMT izolálását a 2. példában, a DMT-re vonatkozóan megadottak szerint végezzük. 8. példa A 2'-O-Acetil-DMT előállítása 260 ml acetonban 10 g (13,5 mmól) DMT-t oldunk, az oldathoz 1,6 ml (15,7 mmól) ecetsavanhidridet adunk cseppenként, miközben szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 18 órán át folytatjuk a keverést, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk (2 x 200 ml-rel). A szerves, oldószeres oldatot elkülönítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot kevés etilacetátban oldjuk, az oldatot szilikagélbői (Waters Prep. 500) készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 4 1 etil-acetáttal végezve. Az előállítandó terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiával vizsgáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra desztilláljuk. Ily módon 6,5 g (61%) 2'-0-acetil-DMT-kapunk. FDMS (térdeszorpciós tömegspektrum): m/e 783 (P+0), UV- spektrum: C°H : 283 nm (e= 19 300), NMR- spektrum: 2,08 (s, acetil) 9. példa A 7-O-propionil-DMT előállítása Az előzőekhez hasonló módon 6,0 g (8,5 mmól) DMT-t oldunk 120 ml acetonban, és 1,2 1 (9,2 mmól) propionsav-anhidriddel reagáltatjuk. A feldolgozást és kromatográfiát követően 3,7 g (57%) 2'-0-propionil-DMT-t kapunk. FDMS: m/e 797 (P+), UV-spektrum: 282 nm (e=19 500), NMR-spektrum: 1,26 (t) és 2,40 (g) (propionil). 10. példa A 7-23-di-O-acetiTDMT előállítása 90 ml metilén-klorid és 7,8 ml piridin elegyében 3 g (4,05 mmól) DMT-t oldunk, az elegyhez cseppenként, keverés közben és szobahőmérsékleten 1,4 ml (13,7 mmól) ecetsav-anhidridet adunk. 17 órán át keverjük a reakcióelegyet, ami után 15 ml toluollal hígítjuk, majd csökkenteti nyomáson eltávolítjuk az oldószereket. A desztillációs maradékot kevés etil-acetátban oldjuk, az oldatot szilikagélbői (Waters Prep 500) készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 4 1 etil-acetáttal végezve. Ily módon 2,1 g nyersterméket kapunk. Ezt a lehető legkisebb mennyiségű toluolban oldjuk, az oldatot 300 ml szilikagélbői készült oszlopon gyors kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást toluol és elil-acetát 3 : 1 arányú elegyének 300 ml-ével, toluol és etil-acetát 5 :4 arányú elegyének 600 ml-ével, majd toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyének 1000 ml-ével végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás analízissel határozzuk meg, a megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 1,7 g (64%) 2',23-di-O-acetil-DMT-t kapunk. FDMS: m/e 826 (P+FT). UV-spektrum: X,1,“’": 280 nm (e : 19 500), N M R-spektrum : 2.06 és 2.08 (s, 2-acetil) 11. példa A 7.23-di-0-propionil-DMT előállítása 90 ml metilén-klorid és 7,8 ml piridin elegyében 3 g (4,05 mmól) DMT-t oldunk, az oldathoz 1,8 ml (13,8 mmól) propionsav-anhidridet adunk cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten. 1 éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, ezután 15 ml toluolt adunk hozzá, és csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. A desztillációs maradékot 20 ml toluolban oldjuk, az oldatot szilikagélbői (Merck 60, 300 ml) készült oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 3 : 1 arányú elegyének 300 ml-ével, toluol és etil-acetát 5 : 4 arányú elegyének 300 ml-ével, végül toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyének 1000 ml-ével végezzük. Ily módon 2,5 g (72%) 2',23-di-O-propionil-DMT-t kapunk. FDMS m/e: 854 (P + H + ), UV-spektrum: Jt^1* 279 nm (e = 20 800), NMR- spektrum: 1,15 és 1,2 (t, 2-propionil) 12. példa 2'-O-aeetil-23-O-propionil-DMT előállítása 180 ml metilén-klorid és 15 ml piridin elegyében 6 g (7,7 mmól) 2'-0-acetil-DMT-t oldunk, az oldathoz cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,2 ml (9,2 mmól) propionsav-anhidridet adunk. 17 órán át keverjük a reakcióelegyet, az elegyhez ezután 300 ml toluolt adunk, és csökkentett nyomáson szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot toluolban oldjuk, és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Elkülönítjük a toluolos fázist, nátrium-szulfáttal vizmente-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 öO Ön 9
