189460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21,21-Di halogén-17alfa-alkanoil oxi-szteroid-származékok előállítására
, 18.9.460 általános képletű vegyületek további konvertálásával kapott származékok. Az (Ib), illetve (Id) általános képletű köztitermékek az alábbiakban ismertetendő további szintézisek kiindulási anyagai: 1. (IV) általános képletű szteroidszármazékok - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, míg A, illetve A’ jelentése alkanoiloxicsoport - állíthatók elő az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazék kiindulási anyagból. a) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely kisszénláncú alifás sav kvaterner ammóniumsójával reagáltatjuk. Erre a célra legfeljebb 10 szénatomos alifás savak kvaterner ammóniumsói alkalmazhatók, pl. tetrametil-ammónium-acetát, tetrametil-ammónium-propionát, tetraetil-ammónium-acetát trimetil-benzilammónium-acetát trimetil-benzil-ammónium-acetát stb. Az (Ib), illetve (Id) általános képletű szteroidszármazék mennyiségéhez képest a kvarterner ammóniumsót legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen annak mennyisége az ekvimoláris mennyiség 1,05-1,6-szorosa. Általában oldószerben reagáltatjuk az (Ib), illetve (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidot a kvaterner ammóniumsóval. Előnyösen aprotikus oldószert használunk, pl. DMF, N-metil-pirroIidon, dimetil-acetamid stb. A reakcióhőmérséklet — 10 és 80 °C, előnyösen 0 és 40 °C közötti. Ennél nagyobb hőmérséklet kedvezőtlen, mert nagyobb mennyiségben keletkezik olyan olefines melléktermék, amelynél már nincs 17-helyzetű acil-oxicsoport. b) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely alifás sav alkálifémsójával reagáltatjuk poláros, aprotikus sav(ak) és/vagy polietilén-glikol(ok) jelenlétében. Ebben az eljárásban az egyik oldószer valamely poláros, aprotikus oldószer, pl. dimetilszulfoxid (DMSO), DMF, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon stb. Ha ilyen oldószert alkalmazunk, a halogénatom helyébe acil-oxicsoport szubsztituálódik. A reakcióhőmérséklet legfeljebb 100 °C, előnyösen 40 és 80 °C közötti. Ennél nagyobb hőmérséklet kedvezőtlen, mert melléktermékként olyan szteroidszármazék keletkezik, amelynek a 16-helyzetben is van kettős kötése, viszont nincs a 17-helyzetben acil-oxi-szubsztituense, pl. a 21-acetoxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion, 21 -acetoxi-pregna-1,4,16-trién-3,20-dion stb. Túl hosszú reakcióidő sem kedvező, mert ez is ahhoz vezethet, hogy az előállítani kívánt (IV) általános képletű 17-aciloxi-21-aciloxiszteroidszármazékok a már említett melléktermékké alakulnak. Általában megállítjuk a reakciót, ha a kiindulási anyag átalakulása 80 és 97%, előnyösen 85 és 95% közötti mértéket már elért. Különösen kedvezőnek bizonyult az N-metil-pirrolidon vagy dimetil-acetamid oldószerkénti alkalmazása, mert kiemelkedő a kitermelés és csökken a melléktermék képződésének mértéke. Ugyancsak alkalmazható az eljárásban oldószerként valamely polietilén-glikol, amelynek mólsúlya 200 és 1500, előnyösen 300 és 600 közötti, pl. polietilén-glikol, polietilén-glikol-monometiléter, polietilén-glikol-dimetiléter stb. Ha szilárd halmazállapotú ilyen polietilén-glikolt alkalmazunk, azt alkalmas oldószerrel keverjük össze, amely lehet pl. N- metil-pirrolidon, dimetil-acetamid, DMF stb. Ezekben a polietilén-glikolokban a szteroidszármazékok ugyan nem oldódnak, mégis alkalmazhatjuk ezeket, ha összekeverjük a szteroidszármazékok szempontjából alkalmas oldószerrel. A reakcióhőmérséklet általában 10 és 80 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti. Alifás sav alkálifémsójaként az eljárásban a legfeljebb 10 szénatomos savak alkálifémsóit alkalmazhatjuk, pl. nátrium-formiátot, kálium-formiátot, nátrium-acetátot, kálium-acetátot, káliumpropionátot stb., amelyek közül legelőnyösebb a kálium-acetát alkalmazása. c) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely koronaéter jelenlétében reagáltatjuk valamely kisszénláncú alifás sav alkálifémsójával, ahol az alkálifémsók a b) alatt megadottak lehetnek. A koronaéterek lehetnek makrogyűrűs vegyületek, pl. 18-korona-6, dibenzo-18-korona-6, diciklohexil-18-korona-6, ciklohexil-12-korona-4, dibenzo-14-korona-4, tetrabenzo-24-korona-8 stb. A megfelelő koronaétert attól függően választjuk meg, milyen alkálifémsót alkalmazunk: 18-korona- 6 vegyületek pl. előnyösek, ha káliumsókat alkalmazunk, pl. a kálium-acetát, kálium-propionát stb. esetében ; ciklohexil-15-korona-5 vagy dibenzó-18- korona-6-vegyületek pedig nátriumsók, pl. nátrium-acetát, nátrium-propionát stb. alkalmazása esetén előnyösek. A legkedvezőbb kombináció kálium-acetát és 18-korona-6 alkalmazása. A koronaéterek mennyisége legyen az alkalmazott szteroidszármazék mennyiségével legalább ekvimoláris, de célszerűen annál több, előnyösen annak 1,2-2,0- szerese. Általában oldószert alkalmazunk a reakcióhoz. Különböző aprotikus oldószereket alkalmazhatunk, előnyösen erősen poláros, aprotikus oldószereket, pl. DMF, N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid stb. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 80 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti. Ha a hőmérséklet ennél nagyobb, olyan olefines melléktermékek képződnek, amelyeknek nincs a 17-helyzetben acil-oxiszubsztituensük. 2. Gyógyszerként széleskörűen alkalmazott gesztagén hormon, 17a-hidroxi-progeszteron állítható elő valamely (la) vagy (Ib) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazék kiindulási anyagból. Ha valamely (la) vagy (Ib) általános képletű jód-17a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely metil-ketonnal kontaktálunk, akkor (V) általános képletű - e képletben a szaggatott vonalak és A jelentése a már megadott - progeszteron-típusú vegyületet kaphatunk. Az ilyen célra használható metil-ketonok közé sorolható az aceton, metil-etil-keton, aceto-fenon stb.; közülük legelőnyösebb az aceton alkalmazása. Áz ilyen metil-ketonokat az oldószerkénti alkalmazáshoz szokásosan elegendő mennyiségben alkalmazzuk és előnyösen oldószerként is alkalmazzuk. Ennek az eljárásnak a foganatosításához az (la) vagy (Ib) általános képletű jód-alkanoiloxi-sztero-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
