189460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21,21-Di halogén-17alfa-alkanoil oxi-szteroid-származékok előállítására

idszármazékot pl. feloldjuk az alkalmasan választott metil-ketonban, pl. acetonban, majd meghatározott ideig rázzuk. Ha a kiindulási anyag (la) általános képletű dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazék, pl. 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát, először abból a megfelelő monojód-alkanoiloxi-szteroidszármazék, pl. 21-jód- 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát képződik, majd további rázás közben képződik abból a 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát.

Ebben a folyamatban savas vegyületek egyidejű ■ jelenléte gyorsíthatja a reakciót, egyidejűleg növelve a progeszteronkitermelést is.

Ilyen savas vegyületekként alkalmazható szervetlen savak, pl. a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, perkíórsav stb. ; szerves savak, pl. metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav, trifluor-metánszulfonsav stb. Ezeket a savas vegyületeket gyengén bázikus vegyületekkel, pl. piridinnel alkotott sóik alakjában is alkalmazhatjuk. A savas vegyületet, illetve annak sóját a jód-szteroidszármazék kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Általában a reakcióhőmérséklet 0 és 100 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti.

A találmányt részletesebben példák leírásával ismertetjük. Az 1. és a 2. példa a (II) általános képletű kiindulási anyag, a 3, 10, 11 és 12. példák az (I) képletű céltermékek előállítását szemléltetik, a többi példa pedig a céltermékek további konvertálását gyógyászatilag hatásos megfelelő kortikoszteroid-hormonok szintetizálása céljából.

1. példa

17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on előállítása

(A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-on előállítása

8,0 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-androszta-l,4-di0n-3-on-hoz 64 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet -20 °C-ra hűtjük, ezután 6,4 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk hozzá és a kapott elegyet - 20 °C hőmérsékleten 1 órán át rázzuk. A reakcióterméket 500 g jeges vízbe öntjük, majd rázzuk. A kapott kristályokat leszűrjük, majd etilacetát-ban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossul, szárítjuk és cseppfolyósítjuk, így 8,97 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használhatjuk a soronkövetkező hidrolizáló lépés kiindulási anyagaként.

(B) Hidrolízis

. 25,0 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-androszta-l,4- dién-3-on-hoz 170 ml THF-t, 30 ml vizet és 2,0 g réz(I)-kloridot adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában, 65 °C hőmérékleten 1,5 órán át rázzuk.

A reakció lezajlása után a reakcióelegyhez 200 ml benzolt és 200 ml telített sósvizes oldatot adunk, s extraháljuk a reakcióterméket. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk telített sósvizes oldattal és vízmentes nátrium-szulfát hozzáadásával szárítjuk.

Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott kristályokhoz 250 ml diklór-metánt és 250 ml n-hexánt adunk; az átkristályosítás révén 12,69 g 17ß-etinil- 17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk.

Az így kapott kristályokat újra átkristályosítjuk előbb benzol és THF elegyéből, majd etil-acetátból, így tiszta 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4- dién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 228-219 °C.

Fajlagos forgatóképesség :[o]q = +90,9° (C:

1,02, THF).

Tömegspektrum; 310 (M+)

NMR-spektrum [(CD3/2SO] :

H a 18-metilcsoportban 80,91 ppm (3H, s)

H a 19-metilcsoportban 81,21 ppm (3H, s)

H az etinilcsoportban 82,43 ppm (1H, s).

2. példa

17 ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on- 17-acetát előállítása

12,0 g 17 ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4- dién-3-on -hoz 50 ml pridint és 50 ml ecetsavanhidridet adunk, hőmérsékleten forraljuk a reakcióelegyet 30 órán át. A reakcióterméket jeges vízbe öntjük, az elkülönített kátrányszerű anyagot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist előbb 5%-os vizes sósavoldattal, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát.oldattal mossuk. Az elkülönített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlatot 250 g alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluensként 500 ml oldatot alkalmazva, amely benzol és etilacetát 9 : 1 arányú elegye, így 12,3 g kristályos terméket kapunk, amelyet átkristályosítunk előbb oktán és THF 20 : 1 arányú elegyéből, majd heptán és etanol 5 : 1 arányú elegyéből, végül oktán és THF 30 : 7 arányú elegyéből. 8,1 g tiszta 17ß-etinil-17a-h idroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 171,8-172,6 °C (hőmérsékletnövelés sebessége: 1 °C/perc).

NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm:

1,00 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,56 (s, 1H);

6,04 (s, 1H); 6,15 (q, 1H); 6,98 (d, 1H).

3. példa

162 ml ecetsav és 18 ml víz elegyéhez adunk 4,08 g elemi jódot és 5,71 g 17ß-etinil-17a-hidroxiandroszta-l,4-dién-3-on-l7-acetátot, s az elegyet szobahőmérsékleten rázzuk. Ezután rázás közben hozzácsepegtetünk egy elegyet, amely 2,6 ml 40%os perecetsavas oldatot, 45 ml ecetsavat és 5 ml vizet tartalmaz, majd a rázást további 2,5 órán át folytatjuk.

1500 ml víz hozzáadásakor kristályos csapadékot kapunk, a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,61 g (1) képletű 21,21-dijód-17ahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.

NMR-spektrum (CDC13) 8 ppm:

0,89 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 5,52 (s, 1H); 6,11 (s, 1H); 6,31 (q, 1H); 7,10 (d, 1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65