189460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21,21-Di halogén-17alfa-alkanoil oxi-szteroid-származékok előállítására
1 2 189 460 tív jódion felszabadítására alkalmas jódozó reagens, pl. N-jód-szukcinimid, N-jód-acetamid stb., vagy a reakcióközegben, már szabadon jelenlévő pozitív jódion, amely úgy keletkezett, hogy a reakcióközegben jódot oxidálunk persavval, pl. perecetsawal, vagy oxidációs potenciállal rendelkező fémionokkal, pl. a réz-acetát fémionjaival. A pozitív jódionok felszabadítására alkalmas jódozó reagens tehát egyebek között egy N-jód-imid vagy N-jód-amid lehet, pl. a már. említett N-jódszukcinimid, N-jód-acetamid vagy más hasonló vegyület. A kívánt reakcióhoz szükséges jódion felszabadítható magában a reakciórendszerben is, annak révén, hogy különféle oxidáló reagensek valamelyikével elemi jódot reagáltatunk. Az utóbbi esetben az oxidáló reagens egyebek között valamely persav lehet, pl. perecetsav, perbenzoesav stb.; valamely hidroperoxid, pl. hidrogén-peroxid, t-butil-hidrogén-peroxid stb.; oxidációs potenciálú fémionok sói, pl. ezüst-nitrát, réz-nitrát, réz-acetát stb. Leginkább előnyös persavat alkalmazni oxidáló reagensként, mert olcsó, ipari méretekben könnyen beszerezhető és jó a reakcióképessége. A jódozó reagens mennyisége legyen legalább kétszerese, előnyösen 2,05-2,5-szerese az alkalmazott acetilénvegyületével egyenértékű mennyiségnek. A reakcióelegyhez bármely az ipari gyakorlatban ilyen célra szokásos oldószert alkalmazhatunk, de nem kedvező a metil-ketonok, pl. aceton, metil-etilketon stb. alkalmazása, amelyek szintén reakcióra léphetnek a jódozó reagensekkel. Előnyösen alkalmazható oldószerként valamely alifás sav, pl. ecetsav, propionsav és hasonlók. A reakciófolyamatban általában megengedjük a víz jelenlétét az oldószerek) mellett. Ha víz nincs jelen, a reakció lezajlása után adunk vizet a reakcióelegyhez, s így hidrolizáljuk a reakcióterméket : így kaphatjuk a kívánt dijód-ketont. A vizet általában legalább az acetilénvegyülettel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és célszerűen a víz mennyisége az alkalmazott oldószer mennyiségének 5-20%-a. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt (II) általános képletü alkanoiloxi-szteroidszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletü 17ß-etinil- 17a-hidroxi-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal kívánt esetben jelenlévő kettős kötést jelent - valamely karbonsavanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk. Ennek az előállításnak is lehet többféle változata. Az egyik változat szerint a (III) általános képletü 17 ß-etinil-17a-hidroxi-szteroidszármazékot valamely karbonsavanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel úgy reagáltatjuk, hogy oldószerként valamely aromás amint, pl. piridint alkalmazunk. Ebben az esetben a savanhidridet a szteroidszármazékával legalább ekvimoláris, célszerűen annál nagyobb mennyiségben, előnyösen az ekvimoláris mennyiség ötszörösénél nem kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 80 és 150 °C, előnyösen 100 és 135 °C közötti. Egy másik változat szerint a (III) általános képletű szteroidszármazékot a karbonsavanhidriddel úg> reagáltatjuk, hogy oldószerként ecetsavat vagy ahhoz hasonló vegyületet alkalmazunk. Ebben az esetben katalizátorként célszerű savas vegyületet 5 vagy Lewis-savat, pl. p-toluol-szulfonsavat, trifluor-ecetsavat, kénsavat, foszforsavat, cink-kloridot, vas-kloridot stb. alkalmazni. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti, b) eljárás 1Q Az (I) általános képlet körébe tartozó (Ic) általános képletü dijód-szteroidszármazékok - a szaggatót!. vonal és A jelentése a már megadott - közé tarozik pl. a 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4- én-3,20-dion-17-acetát, a 21,21 -dibróm-17a-hidro- 15 xi-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionát, a 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17- acetát stb. Az (Ic) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü - a 20 szaggatott vonal és A jelentése a már megadott - 17 ß-etinil-17 a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot pozitív brómionok felszabadítására képes halogénező reagenssel reagáltatunk. Ennek során halogénező reagensként alkalmaz- 25 hatók az N-bróm-imidek és N-bróm-amidok, pl. az N-bróm-szukcinimid, N-dibróm-dimetil-hidantoin, N-dibróm-benzol-szulfonamid, N-bróm-acetamid stb. A halogénező reagens moláris mennyisége legyen a 17 ß-etinil-17a-aciloxi-szteroidszármazé- 30 kának legalább kétszerese, előnyösen 2,1-3-szoro. sa. A reakcióközegben oldószerként általában valamely oldószerelegyet alkalmazunk, amelyet víz és albas karbonsav(ak), pl. ecetsav, propionsav, vajsav stb. alkot(nak). A reakcióhőmérséklet - 5 és 60 35 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti. A keletkező hidrogén-bromid semlegesítésére a reakcióközeghez valamely karbonsav alkálifémsója, pl. nátriumacetát, kálium-propionát stb. adható. \ fenti a) eljárással, illetve b) eljárással előállít- 40 ható (I) általános képletü dihalogén-alkanoil-oxiszteroid-származékok azután a B folyamatábrán szemléltetett módon konvertálhatók a gyógyászatilag hatásos kortikoszteroidokká, pl. prednizolonná, hidrokortizonná. Az átalakítás soronkövetkező 45 lépése a megfelelő (I) általános képletü vegyületek redukálása a 21-helyzetben, így a megfelelő 21-monohalogén-17a-alkanoil-oxi-szteroid-származékot állítjuk elő. Ezt az eljárást, amely a többlépéses szintézis soronkövetkező lépése, a már említett 50 2331/82 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben írjuk le részletesen. A 2331/82. sz. magyar szabadalmi bejelentés szerinti a) eljárásban a megfelelő (la) általános képletü dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal és A jelentése 55 a már megadott - hidrogéntartalmú szerves oldószerrel kontaktáljuk, vagy valamely ditionit-vegyüleí alkalmazásával redukáljuk; a b) eljárásban a megfelelő (Ic) általános képletü dibróm-alkanoiloxi-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal és go A jelentése a már megadott - egy foszfit-vegyülettel reagáltatjuk. Már említettük, hogy az így kapott köztitermékek előállítása nem tartozik a jelen találmány tárgyi körébe, de a szintézis jobb követhetősége céljág5 bol jelölésükben is kifejezzük, hogy ezek az (I) 3
