189460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21,21-Di halogén-17alfa-alkanoil oxi-szteroid-származékok előállítására
1 189.460 2 A találmány tárgya eljárás új 21,21-dihalogén- 17a-alkanoiloxi-szteroid-származékok előállítására, amelyek (I) általános képletében a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, A jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport és Y jelentése dijód-metilcsport vagy dibróm-metilcsoport. Az (I) általános képletű új vegyületek köztitermékként alkalmazhatók kortikoszteroid hormonok, pl. hidrokortizon, prednizolon stb. előállításánál. A közelmúltban ismertté vált egy eljárás, amely lehetővé teszi androszt-4-én-3,17-dion és androszta-l,4-dién-3,17-dion származékok kis költséggel és nagy mennyiségben való előállítását úgy, hogy valamely szterint pl. koleszterint, szitoszterint, stb. a Mycobacterium nemzetséghez tartozó mikroorganizmussal reagáltatnak. Az így kapott vegyület különböző szteroidalapú gyógyszerek hatóanyagának előállításánál használható, köztitermékként alkalmazzák pl. ösztron, tesztoszteron, spironolakton előállítására. A szteroidalapú gyógyszerek nagyobb részénél hatóanyagként alkalmazott kortikoszteroidok előállításánál viszont még mindig soklépéses a szintézis; olyan pregnánszármazék-köztitermékeket alkalmaznak, amelyek csak jóval kedvezőtlenebb feltételek között állíthatók elő, pl. a sztigmaszterinből előállítható progeszteront, a dioszgeninből előállítható 16-dehidro-pregnenolont, vagy a hatóanyagot soklépéses eljárásban valamely epesavból szintetizálják. Kerestük annak lehetőségét, hogy a kortikoszteroidokat is a fent említett olcsó kiindulási anyagok alkalmazásával, gazdaságosabban állítsuk elő és azt találtuk, hogy az említett, 17-helyzetű oxocsoporttal rendelkező androsztánszármazékokból olyan új közti termékek nyerhetők, amelyek kedvező feltételek között alkalmazhatók a kortikoszteroidok szintézisében. Már javasolták a kortikoid-oldallánc 17-oxocsoportból való leszármaztatását más szerkezetű kiindulási anyagok alkalmazásával [pl. J.C.S Chem. Comm., 1981, 774; Tetrahedron Lett., 1971, 22. sz. 2005]. Az ilyen ismert eljárásokban azonbar a 3-oxo-csoportot védeni kell és így nem alkalmazhatók pl. androszta-l,4-dién-3,17-dion konvertálására, mert a 3-oxo-csoport szelektív megvédése itt problematikus. A találmány olyan kortikoszteroid-szintézist tesz lehetővé, amelyben nem szükséges megvédeni a kiindulási anyag 3-oxo-csoportját, így egyebek között az androszta-l,4-dién-3,17-dion-származék is alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. A találmány jelentőségét növeli, hogy a szintetizálandó végtermékek, a gyógyászatiig hatásos kortikoszteroidok egyrésze is A1,4-szerkezetű másrészt a találmány alkalmazása folytán a A4-szerkezetű kortikoszteroidok szintézisében előnyösen alkalmazhatjuk a találmány szerint előállítható A4-szerkezetű új köztitermékeket, a A1,4-szerkezetű kortikoszteroidok, pl. a prednizolon szintézisében pedig a találmány szerint előállítható Au4-szerkezetű köztitermékeket; így az olcsón beszerezhető vagy előállítható androsztán-származékokból mint kiindulási anyagokból minimális számú lépésben és jó kitermeléssel kaphatjuk a fontos gyógyászati hatóanyagokat. A továbbiakban tárgyalandó B folyamatábra pedig szemlélteti, hogy felismerésünk alapján a 3,17-dion-androsztánszármazékok ezen túlmenő változatosságban is alkalmazhatók a kortikoszteroidok szintézisében. Az androsztánszármazék kiindulási anyagok tehát a találmány szerinti eljárásban (I) általános képletü dihalogén-köztitermékekké konvertálhatók, s egy további lépésben a megfelelő monohalogén-köztitermékké, amely köztitermékből további lépésekben szintetizálható a kívánt kortikoszteroid hormon. A találmány szerinti eljárásban kapott (I) általános képletü dihalogén-köztitermékből előállítható monohalogén-köztitermékek szintén új vegyületek, az előbbiekben kifejtett felismerésen alapuló szintézisüket a T/27873 számon közzétett 2331/82 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük részletesebben. A jobb áttekinthetőség kedvéért a találmány szerint előállítható új köztitermékeket és a belőlük közvelenül előállítható új köztitermékeket ezt a kapcsolatot kifejező módon jelöljük. A jelen találmány szerinti eljárással kapott köztitermékeket Y eltérő jelentésétől függően az (I) általános képlet körébe tartozó (la), illetve (Ic) általános képletű dihalogén-szteroidszármazékoknak nevezzük, a 2331/82. sz. magyar szabadalmi bejelentés szerinti eljárással az (la) általános képletű köztitermékből előállítható monohalogén-köztiterméket (Ib) általános képletű, az (Ic) általános képletű köztitermékből előállítható monohalogénköztiterméket (Id) általános képletű vegyületekként jelöljük. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű új 21,21-dihalogén-17a-alkanoiloxi-szteroidszármazékok előállítására, amely új vegyületek közé tartozik egyebek között a 21,21-didjód-17ahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetát, a 21,21 -dibróm- 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát stb. A találmány szerinti eljárás különbözőképpen foganatosítható aszerint, hogy a céltermék (I) általános képletében Y jelentése dijód-metilcsoport vagy dibróm-metilcsoport. a) eljárás Az (I) általános képlet körébe tartozó (la) általános képletű dijód-szteroidszármazékokat az A folyamatábrán mutatott módon állíthatjuk elő, amelynek különböző képleteiben a szaggatott vonal és A jelentése a már megadott. A találmány szerint úgy állítjuk elő az (la) általános képletű célterméket, hogy valamely (II) általános képletű 17ß-etinil-17a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot egy pozitív jódion felszabadítására képes jódozó reagenssel reagáltatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyag lehet pl. 17ß-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17- acetát, 17 ß-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-on- 17-acetát stb., amely kiindulási anyagokból pl. megfelelően 21,21 -dijód-17a-hidroxi-pregna-1,4- dién-3,20-dion-17-acetátot, 21,21 -dijód-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetátot stb. nyerünk annak révén, hogy a kiindulási anyagot egy pozitív jódionforrással reagáltatjuk, amely lehet egy pozi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
