189415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-androszta-1,4-dién-3,17-dionok, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 415 A c) eljárás szerinti dehidrogénezéshez kémiai dehidrogénező szerek alkalmazása és mikrobiológiai dehidrogénezési módszerek használata egyaránt szóbajöhet. Az 1,2- és a 4,5-helyzetú kettős kötés bevitelére alkalmas mikroorganizmusokra példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: schizomyceták, mint pl. Arthrobacter simplex (ATCC 6946), Bacillus lentus (ATCC 13805) és Bacillus sphaericus (ATCC 7055). Az 1-alkanoiloximetil-csoportnak az elszappanosítását alkoholos reakcióközegben, valamilyen szervetlen bázissal lehet megvalósítani. Ezt követően kívánt esetben újból észterezést végezhetünk, ezt előnyös módon a megfelelő savanhidriddel valósítjuk meg, valamilyen szerves bázis jelenlétében. Az (I) általános képletű 1-hidroximetil-szteroidoknak a megfelelő 1-alkoximetil-éterekké történő átalakítása céljából egy előnyös megvalósítási mód értelmében úgy járunk el, hogy az 1-hidroximetilszteroidot p-toluolszulfonsav-kloriddal és piridinnel reagáltatjuk, majd az így kapott 1-toziloximetilszteroidot egy alkálifém-alkoholáttal reagáltatva a kívánt 1-alkoximetil-szteroiddá alakítjuk át. Az alábbi Példák a találmány szerinti eljárást még részletesebben megmagyarázzák: 1. Példa 6,01 g 17ß-hidroxi-1 -metil-androszta-1,4-dién-3- ont feloldunk 100 ml acetonban. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 22 ml krómsavoldatot, melyet 6,67 g króm-trioxidból és 6 ml tömény kénsavból készítettünk és azt vízzel 100 ml térfogatra feltőltöttük. A reakcióelegyet egy órán át utánakeverjük és ezt követően jeges vízre öntjük. A terméket leszívatjuk és szárítjuk. Aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítás után 5,25 g l-metil-androszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 165-166 °C. ! l-etil-androszta-l,4-dién-3,17-dion, melynek olvadáspontja: 175-176 °C (ip-etil-4-androsztén-3,17-dionból kiindulva). 5 3. Példa 9,1 g la-acetoximetil-17ß-acetoxi-5a-androsztán-3-ont [ezt a vegyületet 3,3-etiléndioxi-l-meti- 10 lén-5a-androsztán-17 ß-olbol bórhidrides redukcióval, acetilezéssel és ketálhasítással állítottunk elő, a Naturwissenschaften 51, 86 (1963) irodalmi közlemény szerint] feloldunk 90 ml tömény ecetsavban. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzácsepegte- 15 tünk 25 ml ecetsavban oldott 3,2 ml brómot, majd az elegyet még 10 percig utánakeverjük. Ezután az elegyet nátrium-szulfitot tartalmazó jeges vízre öntjük, majd a kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,5 g nyers dibromidot 100 ml 20 dimetil-formamidban 10 g lítium-bromiddal és 20 g kalcium-karbonáttal 3,5 óra hosszat 120 °C hőmérsékletű fürdővel végzett melegítés közben keverünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a szervetlen sókat leszívatjuk és 150 ml metanollal utánamos- 25 suk. Ezt követően a szűrlethez 20 ml vízben oldott 6 g kálium-hidroxidot adunk és ezt a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot ezután jeges vízre öntjük, a kivált terméket leszívatjuk és szárítjuk. A nyers l-hidroximetil- 30 17ß-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-ont (7,5 g) feloldjuk 100 ml dimetil-formamidban, az oldathoz 1 g ólom-diacetátot és 15 ml ecetsavanhidridet adunk és ezt követően az elegyet 6,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel történő kicsapás és 35 a termék leszívatása után az anyagot az 1. Példában leírt módon krómsavval oxidáljuk. Aceton-hexánelegyből végzett átkristályosítás után 2,3 g 1-acetoximetil-androszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 121-123 °C. 40 2. Példa 30 g la,7a-dimetil-4-androsztén-3,17-diont 700 ml dioxánban 30 g diklór-diciano-benzokinonnal 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlése után a reakcióelegyből az oldhatatlan anyagot Ieszívatással eltávolítjuk, az oldhatatlan részt dioxánnal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd az anyagot aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 18 g l,7o-dimetilandroszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 148-151°C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 1,7ß-dimetil-androszta-1,4-dién-3,17-dion, melynek olvadáspontja: 196-197®C (la,7ß-dimetil-4- androsztén-3,17-dionból kiindulva); 60 1,6a-dimetil-androszta-1,4-dién-3,17-dion, melynek olvadáspontja: 234-235 °C (la,6a-dimetil-4- androsztén-3,17-dionból kiindulva) ; 4. Példa 2,2 g l-acetoximetil-androszta-l,4-dién-3,17- 45 diont 20 ml metilén-dikloridban és 25 ml metanolban 250 mg kálium-hidroxiddal 0 ®C-5 ®C közötti hőmérsékleten 5 órán át keverünk; a művelet alatt az elegyen keresztül argongázt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval semlege- 50 sítjük, majd betöményítjük és vízzel kicsapjuk. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítás után 1,7 g l-hidroximetil-androszta-l,4-dién- 3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 201-202 'C. 5. Példa 5Ó0 mg l-hidroximetii-androszta-l,4-dién-3,17- diont feloldunk 5 ml piridinben, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 350 mg p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes 5
