189415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-androszta-1,4-dién-3,17-dionok, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány szerinti B vegyület a vizsgált adagolás esetén (1 és 3 mg/állat/nap, 12 napon át, szubkután) a herenövekedés-gátlási tesztben nem befolyásolja a herék súlyát, tehát a vegyület antigonadotrop hatással nem rendelkezik, 1 mg/állat/nap dózisban azonban az ondóhólyag súlyának mérsékelt csökkenését eredményezi. Az A jelű összehasonlító vegyület ezzel szemben szignifikánsan csökkenti a herék, az ondóhólyag és a mellékvesék súlyát. Az anabolitikus/androgén-tesztben a találmány szerinti B jelű vegyület nem befolyásolta az ondóhólyag, a prosztata, a musculus levator ani (medencefenék-rekeszizom) és a mellékvesék fiatalkori súlyát. Az 1., 2. és 3. számú vizsgálatok arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek erős aromatázgátló hatással rendelkeznek, míg endokrinfarmakológiai szempontból messzemenően semlegesek. Az (I) általános képletű új vegyületek aromatázinhibitorként az"osztrogének bioszintézisének gátlására és ennélfogva az olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeket ösztrogének okoznak, illetve melyek az ösztrogénektől függenek. Menopauzában lévő nőknél gyakran előfordul, hogy az ösztrogének feleslegben vannak, ami az emlőrákban való megbetegedés kockázatát növeli. Férfiaknál a fokozott ösztrogéntermelés és a megnövekedett ösztrogén/androgén arány gynecomastiát (a férfiak emlőmirigyének kóros megnagyobbodását) és prosztata-hiperpláziát (a szövetelemek számának növekedésével járó prosztatatúltengést) eredményezhet. A szóban forgó vegyületek tehát emlőrák és ösztrogének által indukált vagy stimulált egyéb daganatos betegségek kezelésére alkalmasak. Az aromatázgátlókat ezen túlmenően a prosztata-hiperplázia profilaktikus és/vagy terápiás célú kezelésére is igen előnyösen alkalmazhatjuk. Az új vegyületek még igen értékes hatóanyagok a fertilités befolyásolására, így például férfiak olyan infertilitásának kezelésére, melyet a magas ösztrogénszint okoz. A szóban forgó vegyületek továbbá a fertilités ellen ható szerként is alkalmazhatók, nevezetesen képesek gátolni a termékeny életkorban levő nők ovulációját vagy a megtermékenyült petesejt beágyazódását, vagyis az implantációt. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, így például intraperitoneálisan, intramuszkulárisan, szubkután vagy perkután lehet beadni, de a szövetekbe történő beültetésük is lehetséges. A beadott vegyület mennyisége igen széles határok között változhat, amibe minden hatásos menynyiséget bele kell érteni. Mégis a kezelni kívánt állapottól és a beadás módjától függően a találmány szerinti vegyületekből naponta 0,01-100 mg/ tskg, előnyösen 0,1-20 mg/tskg mennyiséget adunk be. Orális úton történő beadásra főleg kapszulázott készítmények, pilulák, tabletták, drazsék stb. jönnek tekintetbe. Az adagolási egységek a hatóanyag mellett még valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető hordozóanyagot, mint pl. keményítőt, cukrot, szorbitot, zselatint, valamilyen csúsztatószert, kovasavat, talkumot stb. is tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szolgáló egyes adagolási egységek például 10-100 mg hatóanyagot (aromatázinhibitort) tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazás céljából a hatóanyagot valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető hígítószerben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. Hígítószerként igen gyakran növényi olajokat használunk, amihez még valamilyen oldásközvetítőt, felületaktív anyagot, szuszpendálószert vagy emulgeálószert is adhatunk, de a fenti célra a növényi olajokat ilyen hozzátétanyag nélkül is alkalmazhatjuk. Az alkalmas növényi olajokra példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a gyapotmagolajat, a szójababolajat, a ricinusolajat és a szezámolajat említjük meg. A találmány szerinti vegyületeket depotinjekció vagy implantációs készítmény formájában is lehet alkalmazni; ezeket úgy készítjük, hogy az időben elhúzódó hatóanyag-felszabadulás lehetővé váljon. Az implantációs készítmények inert anyagként például biológiai úton lebomló polimereket vagy szintetikusan előállított szilikonokat, mint pl. szilikongumit tartalmazhatnak. A hatóanyagot például valamilyen tapaszba bedolgozva még perkután is be lehet juttatni a szervezetbe. A találmány tehát az olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, melyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében a szabadalmi igénypontokban leírt eljárásokkal állítjuk elő. Az a)-c) eljárást és az utólagos műveleteket a szteroidok kémiájában ismert módszerek segítségével valósítjuk meg. így az a) eljárás szerinti oxidációs műveletet önmagában véve ismert módon, pl. krómsavas reagensekkel (Jones-reagens vagy krómsav/piridin), vagy piridinium-dikromáttal, illetőleg piridiniumklórkromáttal valósíthatjuk meg. Az 1,2-helyzetben történő dehidrogénezést a b) eljárás értelmében ismert módszerekkel végezzük, nevezetesen dehidrogénező szereket alkalmazunk. Ilyen szer például a szelén-dioxid vagy a diklórdiciano-benzokinon. A kettős kötéseket az 1,2- és a 4,5-helyzetbe egyidejűleg be lehet vezetni például oly módon, hogy brómozással 2,4-dibróm-3-ketont állítunk elő, majd a dibromidból hidrogén-bromidot hasítunk le. Az utóbbi műveletet lítium- vagy kalciumkarbonáttal és litium-bromiddal végezzük, dimetilformamid reakcióközegben. Az eljárás során felszabadult 1-hidroximetilcsoportot ezután észterezni vagy éterezni lehet, illetve a szabad 17-hidroxilcsoportot ezt követően oxidálhatjuk. Amennyiben a molekulában egy 17-hidroxilcsoport van, úgy az 1-hidroxímetil-csoport észterezését előnyösen ólom-diacetáttal és ecetsavanhidriddel végezzük, dimetil-formamid reakcióközegben. A 17ß-hidroxilcsoport oxidálását az a) eljárás szerint végezzük. c 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
