189402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-pirrolidinek és savaddíciós sóik valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 189 402 hozzáadunk 12,6 g (0,1 mól) dimetil-szulfátot. Az elegyet 3 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Lúgosítás után a szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat nátrium-hidroxid-pasztilla felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, forráspontja 1,29 • 103 Pa nyomáson 180 °C. Módosítás fázis-átvitellel 32,2 g (0,2 mól) 4-fenil-pirrolidin-2-on, 37,8 g (0,3 mól) dimetil-szulfát, 3,4 g (0,01 mól) tetrabutilammónium-szulfát, 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 200 ml toluol elegyét 36 °C-ón 5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd a vizes fázist dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk és egyesítjük a toluolos fázissal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, forráspontja 25,8 Pa nyomáson 120 °C. A hozam 79%. (b) l-Melil-4-fenil~2~etoxi-bd~pirrolin 23 g (0,13 mól) (a) lépésben kapott tennék és 16,6 g (0,13 mól) dimetil-szulfát elegyét 80 °C-on 3 órán át keverjük. Miután a hőmérséklet 50-60 °C- ra csökkent, az elegyet 2,9 g nátriumból és 55 ml abszolút etanolból készült nátrium-etilát-oldathoz adjuk. A kapott elegyet 50-60 °C-on 6 órán át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, forráspontja 12,9 Pa nyomáson 104-114 °C. (c) l-Metil-4-fenil-2-fenil-etil-imino-pirrolidin és hidrogén-fumar ál-sója 11 g (0,54 mól) (b) lépésben kapott termék és 5 ml fenil-etil-amin 70 ml etanollal készült oldatát 24 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot ledesztilláljuk, forráspontja 12,9 Pa nyomáson 166 °C. A hozam 67 %. A kapott bázist ekvimoláris mennyiségű fumársav hozzáadásával etanolban, visszafolyatva forralás közben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk. Olvadáspontja 124 °C, a hozam kvantitatív. 2. példa l-Metil-4~fenil-2-fenil-izopropil-imino-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = CH3; R' = — C6H5; R" = (a)] A bázist az 1. példa szerint állítjuk elő, l-metil-4- fenil-2-etoxi-A2-pirrolinból és fenil-izopropil-aminból. Forráspontja 12,9 Pa nyomáson 150-152 °C, a hozam 61%. A bázist az 1. példa szerint alakítjuk hidrogénfumarát-sóvá. A só olvadáspontja 110 °C, a hozam kvantitatív. » 3. példa 1- Mctil-4-fenil-2-( 2-fenoxi-etil-imina ) -pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója 5 (I; R = —CH3, R' = — C6H5; R" = —CH2CH?OC6H5) A szabad bázist az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő l-metil-4-fenil-2-etoxi-A2-pirrolinból és 2- fenoxi-etil-aminból. A termék forráspontja 25,8 10 Pa nyomáson 188-190 °C, a hozam 70%. A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 104 °C, a hozam kvantitatív. 4. példa l-Metil-4-fenil-2-( 3' ,4'-dimetoxi-fenetil-imino)pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója 20 [I; R = — CH3; R' = — C6H5; R' = (b)] A szabad bázist az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő l-metil-4-fenil-2-etoxi-A2-pirrolinból és 3',4'-dimetoxi-fenetil-aminb01. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 216 °C, a hozam 59%. 25 A bázist az 1. példában leírtak szerint hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a sót izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 216 °C, a hozam 75%. 5. példa l-Etil-4-fenil-2-(3' ,4'-dimetoxi-fenetil-imino)pirrolidin és foszfátsója 35 [I; R = C2H5; R' = C6H5; R" = (b)] (a) l-Etil~4-fenil-pirrolidin-2-on 24,2 g (0,15 mól) 4-fenil-pirrolidin-2-ont és 5,4 g (0,18 mól) 80%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránban 40 2,5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Az elegyhez lehűlés után 29 g (0,185 mól) etil-jodidot adunk és a kapott elegyet 5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mos- 45 suk, szárítjuk és desztilláljuk. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 124-126 °C, a hozam 57%. (b) és (c) l-Etil-4-fenil~2-(3',4'-dimetoxi-fenetilimino)-pirrolidin és foszfátsója 50 7,55 g (0,04 mól) l-etil-4-fenil-pirrolidin-2-on, 8,6 g (0,04 mól) trietil-oxónium-tetrafluoro-borát és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. Az elegyet jeges vizes fürdőn lehűtjük, hozzáadunk 9,1 g (0,05 mól) 3',4'- 55 dimetoxi-fenetil-amint, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 40 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával hidrolizáljuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, káligQ um-karbonát felett szárítjuk és desztilláljuk. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 198 'C, a hozam 56%. A szabad bázist ekvivalens mennyiségű foszforsavval etanolban egybázisos foszfátsóvá alakítjuk. 3
