189321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tetrazin-származékok előállítására
1 189.321 2 3-(2-klôr-etil)-8-szulfamoil-3H-imidazo[5,l-d]- N [l ,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-pirazolo[5,1 -d]- O [1.2.3.5] tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-metiI-3H-pirazolo[5,l-d][l,2,3,5]- P tctrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(piperidino-karbonil)-3H-imida- Q zo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 6-butil-8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo- R [5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-ciklohexil-3H-imi- S dazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-fenetil-3H-imida- T zo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 6-benzil-8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo- U [5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klóir-etil)-6-izopropil-3H-imi- V dazo[5, l-d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-propil-3H-imida- W zo-[5,1 -d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-etil-3H-imidazo- X [5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klôr-etil)-8-(4-metoxi-benzil-szulfamoil)-6- Y metil-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-szulfamoil-3H-imidazo- Z [5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klôr-etil)-8-(dimetil-szulfamoil)-6-metil- AA -3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(metiI-szulfonil)-3H- BB -imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(dimetil-karbamoil)-3H-pira- CC zclo[5,1 -d][ 1,2,3.5]tetrazin-4-on és 3-(2-klôr-etil)-8-(N-nitro-karbamoil)-3H-imi- DD dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-metil-8-(metil-szulfonil)-3H-pirazolo[5,l-d]- EE [1.2.3.5] tetrazin-4-on 3-(2-klôr-etil)-8-(metil-szulfonil)-3H-pirazolo- FF [5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klôr-etil)-6-metil-8-(metil-szulfinil)-3H-GG imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klôr-etil)-8-(etil-szuIfonil)-6-metil-3H-imi-HH dazo[5,1 »d][ 1,2,3,5]tetrazin-3-on és 3-(2-klór-etil)-6-metil-8-(propil-szulfonil)- II. -3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on Az A—II betűket azért rendeltük az egyes vegyületekhez, hogy a későbbiekben a hivatkozást megkönnyítsék. A különösen fontos vegyületek a C, K, L, M, O, Q, R, W, X és DD, ezeknél fontosabbak az I, J, N és BB, és a legjelentősebbek a H, Z, AA és CC vegyületek. Az (I) általános képletü új tetrazin-származékok különösen hatásosnak mutatkoztak egérben, 0,2 és 320 mg/testsúly kg közötti napi dózisban, intraperítoneálisan adagolva TLX5(S) lymphoma ellen Gescher és munkatársai által leírt eljárásnak megfelelően [Biochem. Pharmacol. (1981) 30, 89] és ADJ/PC6A és M5076 reticulum sejt szarkóma ellen, L1210 intraperitoneálisan, intracerebrálisan és intravénásán átültetett leukémia ellen és P388 ellen, a „Methods of Development of New Anticancer Drugs” (NCI Monograph 45, March 1977, 147- 149. oldal. National Cancer Institute, Bethesda, United States) monográfiában leírt módszerrel és 1 és 320 mg/testsúly kg közötti dózisban intraperiloneálisan és orálisan adagolva. Hasonló dózistartományban gátolják a vegyületek a primer tumort és az áttételt Lewis lüdőcarcinóma esetében. A BI6 melanoma és C38 tumor ellen egérben (NCI Monograph 45, ld. előbb) a vegyületek intraperitoneálisan, 6,25 és 40 mg/testsúly kg közötti dózisban szintén hatásosak. Szubkután átültetett vastagbélkarcinoma C26 ellen egérben orálisan adagolva 2 és 40 mg/testsúly kg közötti dózisnál mutatkoztak a vegyületek aktívnak. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. a) A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben RJ szulfamoil-, fenil-karbamoil- vagy nitro-karbamoil-csoporttóí eltérő, egy (III) általános képletü vegyület - ebben a képletben A1 és A2 jelentése a fenti és R'2 szulfamoil-, fenil-karbamoil- vagy nitro-karbamoilcsoporttól eltérő, R2-re fent megadott csoportot jelent - és egy (IV) általános képletü vegyület - ebben a képletben R' és Z1 jelentése a fenti - reakciójával állítjuk elő. A reakciót oldószer nélkül vagy vízmentes oldószeiben, például klórozott alkánban, így diklór-metánban, vagy etil-acetátban, acetonitrilben, N-metil-pirrolidin-2-on-ban vagy hexametil foszforsavamidban, 0 és 120 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakcióidő 30 nap is lehet. A reakcióelegyet célszerű a fénytől elzárni. A találmány szerint az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 szulfamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, R\ A', A2 és Z1 jelentése a fenti a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületekből állítjuk elő, amelyekben R1 -S02NR7R13 vagy—CONR7R'3 általános képletü csoport - ebben a képletben R13 adott esetben helyettesített benzilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom, illetve fenilcsoport - a benzilcsoport hidrogénatommal való helyettesítésére alkalmas, önmagában ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával. Ilyen reakció például a katalitikus hidrogénezés (palládium/szén alkalmazásával és oldószerben, például etil-acetátban vagy dimetilformamidban); vagy ha R13 szubsztituált benzilcsoportot jelent, amelyben a benzilcsoporton lévő szubsztituensek vagy legalább egy szubsztituens alkoxicsoport, például orto- vagy para-helyzetü metoxicsoport, előnyös a trifluor-ecetsavval, anizol jelenlétében és általában szobahőmérsékleten végzett reakció. b) Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 —CONHN02 általános képletü csoportot (R\ A’, A2 és Z1 jelentése a fenti) jelent, a találmány szerint olyan (V) általános' képletü vegyület nitrálásával állítunk elő, amelyben R14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
