189321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tetrazin-származékok előállítására
1 189.321 2 *~CONHa általános képletü csoportot jelent, és R1, A1, A1 és Z1 jelentése a fenti. A reakciót szobahőmérséklet körüli vagy annál alacsonyabb, előnyösen 0 'C és 10 *C közötti hőmérsékleten nitrálóeleggyel, így például tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével végezzük. Az (I) általános képletü vegyületek sóit ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő például oly módon, hogy az (I) általános képletü vegyületet alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy előnyösen -hidrogén-karbonáttal vizes vagy vizes-szerves oldószeres közegben reagáltatjuk, majd a sót ismert módon elkülönítjük. Ha a fentebb említett eljárások bármelyikével termék-elegyet kapunk, ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, így például kromatográfiás módszerrel különítjük el a komponenseket. A (III) általános képletü vegyületeket ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, például Shealy és munkatársai [J. Org. Chem. (1961) 26, 2396] és Cheng és munkatársai [J. Pharm. Soi (1968) 57, 1044 által leírt, valamint a hivatkozási példákban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az „ismert módszerek” kifejezés az irodalomban ezideig alkalmazott vagy leírt módszereket jelent. A következő példák a találmány szerinti, (I) általános képletü vegyületek, a hivatkozási példák pedig a közbenső termékek előállítását szemléltetik. 1. példa A vegyidet 0,44 g nátrium-nitritet 0 *C-on 10 ml 2 mólos vizes ecetsavban oldunk, és az oldatot 0 ‘C-on keverjük, majd kis részletekben 0,7 g (az 1. hivatkozási példa szerint előállított) finoman porított 5-amino-imidazol-4-(N-benzil-N-fenil)-karboxamid-hidrokloridot adunk hozzá. !0 perc eltelte után a kapott gumiszerű szilárd anyagot 2 • 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk és magnézium-szulfáton száritjuk. Az igy kapott 5-diazo-imidazol-4-(N-benzil-N- fenil)-karboxamid-oldathoz 5 ml metil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben 24 órán át keverjük. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk és a maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás etil-acetátos elúcióval tisztítva 0,22 g 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-metil-3H-imidazo{5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk, fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, amely 168— 170 ‘C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis: talált: C: 63,32; H: 4,47; N: 23,32%; számított: C: 62,6; H: 4,41; N: 22,3%. IR-spektrum (KBr): 3100, 1735, 1620 cm“1 NMR-spektrum: (DMSO-d6), ppm: 3,75, s; 5,10 s; 8,55 s; 7,0-7,4 m. Tömegspektrum: m/e 360 (M+). 2. példa B vegyidet 3,7 g nátrium-nitritet 35 ml 2 mólos vizes ecetsavban 0 ‘C-on oldunk, az oldatot 0 ‘C-on keverjük és 10 ml dimetoxi-etánban oldott 2,2 g, - a 2. hivatkozási példa szerint előállított - 5-aminoimidazol-4-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)]-karboxamid-hidrokloridot csepegtetünk hozzá. Vörös gumi különül el, amelyet 2 • 20 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott 5-diazo-imidazol-4-[N-benzil-N(4-metoxi-benzil)]-karboxamidot tartalmazó oldathoz 2 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, sötétben hagyjuk állni 24 órán át. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk és a maradékot közepes nyomáson, oszlopon kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként, így 1,5 nyers 8-[N-benzil-N-(4-metoxi-benziI>karbamoil]-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo[5,l-d][I,2,3,5}tetrazin-4-ont kapunk barna olaj formájában. 5. példa C vegyidet 1,5 g, - a 2. példában előállított - nyers 8-(N- benzil-N-(4-metoxi-benzil)-karbamoil]-3-(2-klóretil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont és 0,5 ml anizolt 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot közepes nyomáson oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és petrol-éter (fp.: 60-80 ”C) 2 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,34 g 8-(N-benzil-karbamoil)-3-(2-klór-etil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, amely dietil-éterből végzett átkristályosítás után 153-155 °C-on olvad. Elemanalízis: talált: C: 50,53; H: 3,94; N: 25,26; Cl: 10,65% számított: C: 49,9; H: 3,92; N: 24,4; Cl: 10,4%. IR-spektrum (KBr): 3370, 3150, 1755 és 1660 cm-1 NMR-spektrum (DMSO-d„), ppm: 7,3 s; 8,9 s; 4,4 d; 4,0 t; 4,6 t; 9,05 t. 4. példa D vegyidet 0,61 g nátrium-nitritet 10 ml vízben oldunk és az oldatot 0 ”C-on keverjük, majd 2,5 g - a 3. hivatkozási példa szerint előállított - nyers 5-amino-imidazol-4-[N-(4-metoxi-benzil)-N-feni!]-karboxamid 9 ml 2 mólos sósavval és 15 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként."20 perc elteltével az oldatot 3 • 50 ml etil-acetáttal extrahál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
