189321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tetrazin-származékok előállítására
1 189.321 2 zött említhetők a pesszáriumok, melyeket önmagában ismert módon állíthatunk elő, és egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. Rektálisan alkalmazható szilárd készítmények a szuppozitóriumok, melyeket önmagában ismert módon állíthatunk elő, és egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti parenterális készítmények például a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók. Nem-vizes oldószer vagy szuszpendálószer például a polietilénglikol, dimetilszulfoxid, növényi olajok, így olívaolaj és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat, például konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló szereket. Ezek például baktérium-szűrőkön való szűréssel, sterilizáló anyagnak a készítménybe való beépítésével vagy besugárzással sterilezhetők. Steril szilárd készítményekként is előállíthatok, melyeket steril vízben vagy más steril injektálható közegben oldunk fel közvetlenül felhasználás előtt. A találmány szerinti készítmény hatóanyagtartalma változhat, szükségképpen olyan mennyiségben kell hatóanyagot tartalmaznia, hogy alkalmas legyen a kívánt gyógyászati hatás elérésére. Nyilvánvalóan néhány dózisegység-forma adható be körülbelül ugyanabban az időben. Általában a készítmény legalább 0,025 s% hatóanyagot tartalmaz, ha injekció - beleértve az infúziót - formájában kerül beadásra; orális beadás esetén a készítmény általában 0,1 s% hatóanyagot tartalmaz. Az alkalmazott dózis a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ. Az (1) általános képletü tetrazin-származékok a rosszindulatú daganatok, például karcinómák, melanómák, szarkómák, límfómák és leukémiák kezelésére alkalmasak napi 0,1 és 200, előnyösen 1 és 20 mg/kg testsúly közötti mennyiségben. A következő „Készítmény-példák” a találmány szerinti gyógyászati készítményeket mutatják be. 7. Készítmény-példa Parenterális beadásra alkalmas oldatot a következő komponensekből állítunk elő: 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-metil[3H]imidazo-[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 1,0 g dimetil-szulfoxid 10 ml, oly módon, hogy a 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-metil-[3H]imidazo[5, l-d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-ont dimetil-szulfoxidban oldjuk. A kapott oldatot 1,1 ml-enként aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk, így 10, egyenként 100 mg 8-(N-benzil-N-fenil-karbarnoil)-3-metil-[3H]-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont tartalmazó ampullát kapunk. Hasonló, parenterális beadásra alkalmas oldatot tartalmazó ampullákat készíthetünk a fenti módon, de a 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoiJ)-3-metil[3H]-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont egy másik (I) általános képletü vegyülettel helyettesítjük. 2. Készítmény-példa Parenterális beadásra alkalmas oldatot a következő komponensekből állítunk elő: 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-[3H]-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 1,0 g dimetil-szulfoxid 10 ml, arachis olaj 90 ml. Úgy járunk el, hogy a 3-(2-klór-etil)-8-(N-metilszulfamoil)-[3H]-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4- ont a dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd az arachis olajat hozzáadjuk. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között 10 ml-enként ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk, így 10, egyenként 100 mg 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-j3HJ- imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont tartalmazó ampullát kapunk. Hasonló, parenterális beadásra alkalmas oldatot tartalmazó ampullákat készíthetünk a fenti módon, de a 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)[3H]-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont másik (I) általános képletü vegyülettel helyettesítjük. 3. Készítmény-példa Orális beadásra alkalmas kapszulákat úgy készítünk, hogy 2-es zselatin kapszulákba 10—10 mg 3- (2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-[3H][5,1 -d][1,2,3,5]tetrazin-4-ont helyezünk. Hasonló kapszulákat más (I) általános képletü vegyületek vagy bármely más, alkalmas méretű kapszula felhasználásával készíthetünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü tetrazin-származékok - ebben a képletben R1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal szubsztituált; A1 jelentése nitrogénatom vagy—CR3= általános képletü csoport, amelyben R3 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent, R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált vagy R4 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; A2 jelentése nitrogénatom, ha A1 az előzőkben meghatározott —CR3= csoport; vagy ha A1 nitrogénatomot jelent, A2 jelentése —CH— képletü csoport; Z' jelentése oxigénatom és R2 jelentése egy — S(0)„R6, —S02NR7 *R», —CONR’R9 10 vagy —CONHNOj általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
