189296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- 4-ecetsav-származékok előállítására
1 189 296 2 hasadásával és a vegyidet dekarboxileződésével (XIII) általános képletű vegyületet kapunk. A fentiek miatt a (XV) és (XVI) általános képletű köztitermékeket szükségtelen elválasztani, noha bizonyos esetekben elválaszthatjuk azokat. 11. lépés A (XIII) általános képletű vegyületet dehidratálószer segítségével gyürüzárással (I") általános képletű vegyületté - vagyis R3 helyén rövidszénláncú alkil- vagy fenil-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - alakítjuk. A reakciót az a) eljárás 2. lépésében leírt körülmények között folytathatjuk le. 12. lépés Az (I") általános képletű vegyületet (I ) általános képletű vegyületté - vagyis R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - hidrolizáljuk. A hidrolízist lényegében az a) eljárás módosított változatának 7. lépésében leírtak szerint folytathatjuk le, és a kapott (!') általános képletű vegyületet kívánt esetben az aj eljárás 6. lépésében leírt módon észterezhetjük. A fenti a), b) eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése cikloalkenil- vagy bicikloalkenil-csoport, katalitikus redukcióval olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R1 cikloalkil- vagy bicikloalkilcsoportot jelent. A katalitikus redukciót megfelelő oldószerben - például metanolban, etanolban, etilacetátban vagy egyéb hasonló oldószerben - hajthatjuk végre, szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid vagy egyéb katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. Ha a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyület szabad karbonsav (R3 jelentése hidrogénatom), azt szokásos módon bázissal kezelve gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. A só például nátrium-, kálium-, alumínium- vagy kálciumsó lehet. Abban az esetben, ha az R1 csoport olyan helyettesítőt jelent, amely optikai izomer vagy sztereoizomer formában is előfordulhat, a fenti izomerek vagy azok elegyei is a találmány körébe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik újak, és hipoglikémiás hatással, glükóz-toleranciát javító hatással, és inzulin-szenzitivitást fokozó hatással rendelkeznek, toxicitásuk alacsony, fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a cukorbetegség kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket cukorbetegség kezelésére alkalmas szerként orálisan vagy egyéb módon alkalmazhatjuk, gyógyszerkészítmény - például por, granula, tabletta, kapszula vagy injekció - formájában. A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó-, töltő- vagy hígítóanyaggal keverjük. A gyógyszerkészítményben az (I) általános képletű hatóanyag dózisa a betegség súlyosságától és számos egyéb tényezőtől függ. Felnőtt beteg esetén a napi dózis általában 1-30 mg/testsúly kg, előnyösen 2-20 mg/testsúly kg. A fenti mennyiséget előnyösen napi 2-3 adagra osztva adjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban ismertetjük : /. Inzulin-szenzitivitást fokozó hatás egéren Az (I) általános képletű vegyületek inzulin-szenzitivitást fokozó hatásának vizsgálatát 7-9 hetes, hím ICR egéren végezzük, az állatokat a vizsgálat előtt CE-2 diétán (CLE JAPAN) tartjuk. Csoportonként 5 egeret vizsgálunk, minden egyes állatnak orálisan 100mg/kg vizsgálandó anyagot adunk 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpenzálva, gyomorszonda segítségével, majd az állatokat egy éjszakán át (20 óra) éheztetjük. A következő reggel újabb 100 mg/kg dózisú vizsgálandó vegyülettel kezeljük az állatokat. A kontroll csoport 5%-os gumiarábikum-oldatot kap. A második kezelés után 30 perccel 0,1 U/kg inzulint (Regular, Novo) adtunk intraperitoneálisan. Az inzulin beadása után 0, 60 és 120 perccel a szemüregi venus plexusból vérmintát veszünk és meghatározzuk a vércukorszintet. A cukormeghatározást enzímatikusan, glukózoxidáz-módszerrel végezzük. A vizsgált vegyületek hatásosságát a vércukorszint %-os csökkenésével fejezzük ki, a kezeletlen kontroll csoporthoz viszonyítva. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 2 1. táblázat ( I) általános képletű vegyületek inzulin-szenzitivitást fokozó hatása Vegyület Vércukorszint csökkenés (”>) (példa száma) 0. perc 60. perc 120. perc 1 26 38 34 2 25 51 30 5 24 40 25 9 22 24 32 10 47 49 53 11 39 40 60 12 34 36 44 19 47 46 40 20 39 28 27 21 11 n 40 22 40 18 36 23 43 52 57 24 . 40 44 46 25 32 44 56 2. Hipoglikémiás hatás A vizsgálatot örökletesen cukorbeteg 10-13 hetes KK-AY egéren végezzük úgy, hogy csoportonként 5 állatban meghatározzuk a vizsgálandó vegyületek hatását az éheztetett állat glukóz-szintjére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
