189296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- 4-ecetsav-származékok előállítására

1

2

189 296

18-20 órán át éheztetett KK-AY egereknek orálisan 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendált 2-(l-metil-ciklöhexil)-5-metil-oxazol-4-ecetsavat adunk, gyomorszonda segítségével, a kezelés utáni

0., 60. és 120. percben a szemüregi venus plexusból vérmintát veszünk és meghatározzuk a vércukorszintet. A vér cukortartalmát glukóz-oxidázos módszerrel határozzuk meg.

A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Az eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyület vércukorszint-csökkentő hatása éheztetett KK-Ay egéren dózisfüggést mutat, és több, mint 120 percen át tart.

2. táblázat

Dózis Vércukor (mg/dl)

(mg/kg)

p.o.

0. perc

60. perc

120. perc

Kontroll

csoport

131 ± 17

139 ± 13

111± 11

Kezelt

csoport

10

136± 13

131 ± 11

109 ± 8

20

131 ± 13

Ilii 11

98 ± 9

50

124 ± 13

89 ±14

88 ±14

3. Glukóz-toleranciát javító hatás

A vizsgálandó vegyületek glukóz-toleranciát ja vító hatását örökletesen elhízott, glukózt nem toleráló, hím, 9-10 hetes patkányokon végezzük, cső portonként 5 állattal. Az állatokat 20 órán át tartó éheztetés után 100 mg/kg dózisban 5%-os gumiará bikum-oldatban szuszpendált 2-(l-metil-ciklohexil)-5-metil-oxazol-4-ecetsavval kezeljük, majd a kezelés után 20 perccel orálisan 2 g/kg glukózt adunk az állatoknak. A glukózterhelést követő 0.,

30., 60. és 120. percben a farokvénából vérmintát veszünk és meghatározzuk a vércukor- és a plazma inzulin-szintet.

Azt tapasztaltuk, hogy a vércukorszint jelentő sen csökkent a kontrolihoz viszonyítva. A vércukorszint a 0., 30. és 60. percben 78, 75, illetve 70% volt, a kontrolihoz képest. Másrészről, az inzulin kiválasztásában nem találtunk szignifikáns különb séget a kontroll és a kezelt csoport között.

A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertet ni, a korlátozás szándéka nélkül. 1

1. példa

1. 5,43 g 2-amino-acetecetsav-etilészter-hidro gén-klorid és 5,0 g cinnamoil-klorid 90 ml kloro formmal készült oldatába 8,3 ml trietil-amint csepegtetünk, jeges hűtés és keverés közben. 20 perc elteltével az elegyet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot izopropil-észterrel kezeljük. 6,1 g (73,9%) 2-cinnamoilamino-acetecetsav-etilésztert kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 113-114 °C olvadáspontú színtelen tűs kristályokat kapunk.

Elemanalíziseredmények a C15H17N04 összegképlet alapján :

5 számított: C% = 65,44, H% = 6,22, N% = 5,09, talált: C% = 65,55, H% = 6,08, N% = 5,01.

2. 5,7 g 2-cinnamoilamino-acetecetsav-etilészter és 40 ml foszfor-oxi-klorid elegyét olajfürdőn 100-110 °C-on 30 percen keresztül melegítjük, 10 majd a foszfor-oxi-kloridot vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot vizes nátrium-hídrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az 15 oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hexánnal kezeljük. 4,3 g (80,7%) 5-metil-2-sztiril-oxazo-4- karbonsav-etilésztert kapunk, kristályos formában. Etanolból végzett, átkristályosítás után világossárga prizmás kristályokat kapunk, olvadás- 20 pont 98-99 °C.

Elemanalíziseredmények a C15H1SN03 összegképlet alapján :

számított: C% = 70,02, H% = 5,88, N% = 5,44, talált: C% = 69,81, H% = 5,79, N% = 5,37.

25 3. 2,14 g 5-metil-2-sztiril-oxazol-4-karbonsavetilésztert 10 ml vízmentes tetrahidrofurán és 15 ml vízmentes etil-éter elegyében oldunk és az oldatot jeges hűtés és keverés közben 0,34 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes etil-éterrel készült 30 szuszpenziójába csepegtetjük. Az elegyet jeges hűtés közben további egy órán át keverjük, majd több részletben adott 2 ml vízzel megbontjuk. A csapadékot leszűrve és a szűrletet koncentrálva 1,28 g (71,5%) 4-(hidroxi-metil)-5-metil-2-sztiril-exazolt 35 kapunk, kristályos formában. Acetonból végzett átkristályosítás után 106-107 °C olvadáspontú színtelen prizmás kristályokat kapunk.

Elemanalíziseredmények a C13H13N02 összegképlet alapján :

40 számított: C% = 72,54, H% = 6,09, N% = 6,51, talált : C % = 72,46, H % = 6,01, N % = 6,22.

4. 3 ml tionil-kloridhoz 1,0 g 4-hidroximetil-5- metil-2-sztiril-oxazolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. A tionil-45 kloridot vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-kárbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva és a 50 maradékhoz izopropil-étert adva 0,98 g (90,7%) 4- (klór-metil)-5-metiN2-sztiril-oxazolt kapunk, kristályos formában. Éterből végzett átkristályosítás után 108-109 °C olvadáspontú halványsárga lemezes kristályokat kapunk.

55 Elemanalíziseredmények a C,3H12C1N0 összegképlet alapján :

számított: C% = 66,81, H% = 5,18, N% = 5,99, talált: C% = 67,07, H% = 5,16, N% = 6,08.

5. 0,59 g nátrium-cianid dimetil-szulfoxiddal ké- 60 szült oldatához keverés közben 2,33 g 4-klórmetil-5-metil-2-sztiril-oxazol 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk. 2,10 g (93,8%)

4-(ciano-metil)-5-metil-2-sztiril-oxazoIt kapunk, 65 kristályos formában. Izopropanolból végzett át-6