189296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- 4-ecetsav-származékok előállítására
I 189 296 2 lünk. Abban az esetben, ha a (VII) általános képlelü vegyűletben X jelentése jódatomtól eltérő, a reakciósebesség növelése céljából 0,1-1 mól nátrium - vagy kálium-jodídot adhatunk a reakcióelegyhez. 6. lépés A (VIII) általános képletű vegyidet cianocsoportját hidrolizálva, és a kapott vegyiiletet kívánt esetben észterezve (I) általános képletű vegyiiletet kapunk. A hidrolízist előnyösen lúgos közegben - például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében - hajtjuk végre. A reakciót célszerűen oldószeres közegben, például metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerben folytatjuk le, a fenti lúg vagy vizes oldata jelenlétében, a használt oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. A (Vili) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 2-6 mól, előnyösen 3-4 mól fenti lúgot használunk. A kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletet kívánt esetben R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot vagy aralkilcsoportot tartalmazó észterré alakíthatjuk. Az észterezést önmagában ismert módon folytathatjuk le, például diazo-metánt, alkoholt és savat - például hidrogén-kloridot, kénsavat, p-toluol-szulfonsavat -, vagy tionil-kloridot és alkoholt használva. a) eljárás módosított változata: Abban az esetben, ha az (V) általános képletű vegyületet csak alacsony hozammal tudjuk (VI) általános képletű vegyületté redukálni az a) eljárás 3. lépésében a (VI) általános képletű vegyületet az a) eljárás módosított változatának 7. és 8. lépése szerint állíthatjuk elő. 7. lépés Az (V) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A hidrolízist lúgos körülmények között, nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazva, vízben, metanolban, etanolban vagy a fenti oldószerek elegyében folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet általában 20 és 100 °C között változhat, az (V) általános képletű vegyület 1 móljára 1-5 mól lúgot használunk. 8 8. lépés A (IX) általános képletű vegyületet először tionil-kloriddal kezeljük, és a kapott (XIV) általános képletű savkloridot - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (IX) általános képletű vegyületet a tionil-kloriddal általában visszafolyatás közben reagáltatjuk, oldószerként a tionil-klorid feleslege szolgál, de használhatunk más megfelelő inert oldószert - például benzolt, toluolt, xilolt, diklór-metánt, kloroformot vagy egyéb hasonló vegyületet - is. A reakciót előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A (IX) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1-20 mól tionil-kloridot használhatunk. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet általában további tisztítás nélkül, közvetlenül redukáljuk (VI) általános képletű vegyületté. A redukciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel végezzük. Oldószerként előnyösen éter típusú oldószert - például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-etánt, díetoxietánt vagy hasonló vegyületet - használunk, a reakcióhőmérséklet - 10 és 20 °C között lehet. A (XIV) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1-3 mól nátrium-bór-hidridet használunk. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárással [például Gabriel S. és munkatársai : Chem. Bér. 27, 1141 (1894)] előállíthatok. b) eljárás: 9. lépés A (X) általános képletű aszparaginsav-P-észtert acilezéssel (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az acilezést az a) eljárás 1. lépésében ismertetett módon hajtjuk végre, de mivel a (X) általános képletű kiindulási anyag szabad karboxilcsoportot is tartalmaz, a fenti csoport semlegesítésére egy bázist is használnunk kell. 10. lépés A (XI) általános képletű vegyületet Dakin-Westreakcióval [például Steglich W. és munkatársai Chem. Bér. 102, 883 (1969); HöfleG. és munkatársai Chem. Bér. 105, 1718 (1972)] (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakcióban a (XI) általános képletű vegyületet előnyösen bázis jelenlétében reagáltatjuk a (XII) általános képletű vegyülettel. Bázisként előnyösen piridint, trietilamint, N-metil-morfolínt vagy egyéb hasonló vegyületet használunk. Katalitikus mennyiségű (0,01-0,1 mólekvivalens) 4-dimetilamino-piridin hozzáadása előnyösen befolyásolja a reakciósebességet és a kitermelést. A reakciót általában 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, és oldószerként a (XII) általános képletű vegyületet vagy a bázis feleslegét használjuk. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben is lefolytathatjuk, például benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy egyéb hasonló oldószert is használhatunk. A (XI) általános képletű vegyület 1 móljára számítva általában 4-12 mól (XII) általános képletű vegyületet és 3-10 mól bázist használunk. A reakció köztiterméke első lépésben egy (XV) általános képletű vegyület - a képletben R1 és R3 jelentése a fentebb megadott -, amely acilezéssel (XVI) általános képletű köztitermékké alakul - a képletben R\ R2 és R3 jelentése a fentebb megadott -, majd feltehetően a reakcióelegyben lévő karbonsav és/vagy a reakcióelegy vizes kezelés* : hatására az oxazolongyűrű fel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
