189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

189 290

2

Vegyület

Mikroorganizmus

H

I

J

K

L

M

N

O

P

Aztreonam

Proteus vulgaris A-9438

<0,05 <0,05 <0,05

0,1

0,2

<0,05

0,2

<0,05 <0,05

0,05

Proteus mirabilis A-9554

0,1

<0,05 <0,05 <0,05

0,2

0,2

1,56

<0,05 <0,05 <0,05

Proteus morganii A-9553

1,53

6,25

>25

25

6,25

12,5

25-3,12

12,5

Alcaligenes faecalis ATCC-8750

>25

25

25

>25

>25

12,5

>25

>25

25

>25

Staphylococcus aureus 209-P

6,25

>25

12,5

12,5

12,5

12,5

3,13

>25

>25

>25

Staphylococcus epidermidis IAM-12 012

6,25

—

—

__

_

_

0,78

_

_

_

Sarcina lutea PCI-1001

1,56

0,78

0,2

3,13

0,2

<0,05

0,39

25-Bacillus subtilis PCI-219

6,25

3,13

6,25

3,13

6,25

6,25

.12,5

25

>25

>25

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa 25

O-Benzil-N-Boc-y -fluor-treonin-hidroxamát előállítása

Olvadáspont: 122-123°C.

IR (KBR): cm3350, 1665, 1530, 1370, 1310, 1250, 1170.

NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 1,43 (9H, s),

3,9-4,7 (4H, m), 4,83 (2H, s), 5,46 1H, d, J = 5 Hz),

6,45 (1H, d, J = 7 Hz), 7,43 (5H, s), 11,28 (1H, s).

A) lg (7,29 mmól) L-( — )-y-fluor-treonint és

1,5 ml (10,9 mmól) trietil-amint 4 ml vízben ol- .10 dunk, és az oldathoz 4 ml dioxánban oldott 1,9 g (8,02 mmól) Boc-S-t adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keverjük.

A reakcióelegyhez 11 ml vizet adunk, és az elegyet 2x 15 ml etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizes fá- 15 zist 11 ml etil-acetáttal kezeljük, majd az elegy pH- ját 6 n hidrogén-klorid-oldattal 2-re állítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és tovább extraháljuk 2 x 6 ml etil-acetáttal. Az extraktumokat egyesítjük, 2x7 ml, nátrium-kloriddal telített 5%-os a0 hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 1,93 g N-Boc-L-y-fluor-treonint kapunk, olaj formájában.

B) 2,32 g (14,6 mmól) O-benzil-hidroxil-amin— *5 hidrogén-kloridot 64 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk. Az oldathoz 16 ml tetrahidrofuránban (THF) oldott 1,93 g N-Boc-L-y-fluor-treonint adunk. Ezután, miközben az oldat pH-ját 6 n hidrogén-klo- 50 rid-oldattal 4,5 értéken tartjuk, 3 g (14,6 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 48 ml THF- nal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A keverést addig folytatjuk, míg a pH állandó értéket mutat. Ezután a THF-t vákuumban lepá- 55 roljuk, és 80 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz.

Az oldhatatlan N,N'-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist 2 x 40 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az etil-acetátos extraktu- 60 mókát egyesítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd vákuumban töményítjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, és éterrel mossuk. A hozam 1,95 g (L-y-fluor-treoninra számítva 78,1%). 65

2. példa

(3S,4R)-( - )-3-Boc-amino-1 -benzil-oxi-4-fluormetil-2-oxo-azetidin előállítása

A) 1,46 g (4,26 mmól) O-benzil-N-Boc-y-fluortreonin-hidroxamátot 42 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, és hozzáadunk 1,55 g (5,54 mmól) trifenilfoszfint, 0,54 ml (5,54 mmól) szén-tetrakloridot és 0,54 ml (6,4 mmól) trietil-amint. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 18 órán át keverjük, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük, és szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 4 : 1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. A terméket koncentráljuk, és a maradékot izopropil-éterből (IPE) átkristályosítjuk. 390 mg (28,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja: 86-87 °C.

[a]“ = -44,5 °C (c= 1, metanol).

Elemanalízis eredmények a C1<sH21FN204 öszszegképletre :

Számított: C% = 59,25, H% = 6,53, N% = 8,64.

Talált: C% = 59,32, H% = 6,75, N% = 8,70.

IR (KBR): cm'1 3330, 1760, 1710, 1540, 1285, 1170, 995.

NMR (DMSO—d6): 8 ppm-ben 1,41 (9H, s),

3,9-4,4 (2H, m), 4,7 (2H, dd, J = 48 és 3 Hz), 4,99 (2H, s), 7,48 (5H, s), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz).

B) 17,15 g (50,1 mmól) O-benzil-N-Boc-y-fluortreonin-hidroxamátot és 21 g (65,1 mmól) trifenilfoszfint 430 ml vízmentes acetonitrilben oldunk. Az oldat hőmérsékletét 5 °C-on tartva 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 9,47 ml (65,1 mmól) dietil-azodikarboxilátot 20 ml vízmentes acetonitrilben oldva. A reakcióelegyet 15 °C-on 4 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, szilikagél oszlopon gyor10