189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 , 2 san kromatografálva elválasztjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. 6,78 g (41,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa (3S,4R)-( - )-3-Boc-ammo-4-ftuor-metil-2-oxoazetidin előállítása AJ 10 g (30,8 mmól) (3S,4R)-( —)-3-Boc-amino-1- benzil-oxi-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint 500 ml metanolban oldunk, és 1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. Az oxo-azetidin vegyületet atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet bepárolva (3S,4R)-(- )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-l-hidroxi-2- oxo-azetidint kapunk. B) A fenti AJ lépésben kapott 1-hidroxi-azetidinon 150 ml metanollal és 150 ml vízzel készült oldatának pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7- re állítjuk. A pH-t a fenti értéken tartva 20%-os vizes titán-triklorid-oldatot csepegtetünk az oldatba, 10 °C-on, 2 óra leforgása alatt, és a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. Az elegy pH-ját 8-ra állítjuk, és 600 ml 8%-os nátrium-klorid-oldatot és 1200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes fázist 600 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből kristályositva 1,82 g (az 1-benzil-oxivegyületre számítva 27,1% hozam) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 189-190°C (bomlás közben). [a]p= - 110,2° (c = 1, metanol). Elemanalízis eredmények a C,H15FN203 összegképletre ! Számított: C% = 49,54, H% = 6,92, N% = 12,84. Talált: C% =48,99, H% = 7,00, N% = 12,56. IR (KBR): cm"' 3270, 1760, 1750, 1685, 1540, 1295, 1170, 1000. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 1,39 (9H, s), 3,3-4,0 (1H, m), 4,2-4,9 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7Hz), 8,2 (1H, széles s). 4. példa (3S,4R)-( - )-3-[(ZJ-2-(2-amino-4-tiazolilJ-2- metoxi-imino-acetamidoJ-4-fluor-metil-2-oxo-lazetidinszulfonsav előállítása AJ 610 mg (1,37 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-4- tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavat adunk -10°C- on, hűtés közben 315 mg (1,51 mmól) foszforpentaklorid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet - 5 °C-on 30 percen át keverjük, és - 10 °C-ra hűtjük. Ezután 0,42 ml (3,02 mmól) trietil-amint és 5 ml vizet adunk az oldathoz, és az elegyet 0°C-on 3 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes káliumkarbonát-nátrium-szulfát felett szárítva állítjuk elő a savklorid-oldatot. Másik edényben 300 mg (1,73 mmól) (3S,4R)( — )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint 1,5 ml hideg trifluor-ecetsavban oldva 1 órán keresztül keverünk jeges hűtés közben, majd vákuumban bepároljuk. Ezután 5 ml etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet — 10 °C-ra hütjük. 0,96 ml (6,88 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és az előző bekezdésben leírtak szerint előállított savklorid-oldatot 10 perc alatt becsepegtetjük az elegybe. Az elegyet - 10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át, majd a hűtőfürdőt eltávolítva további 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük. A maradékot etilacetáttal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 97 : 3 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban töményítjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, éter alkalmazásával. 600 mg (80,3%) (3S,4R)-( — )-3-[(Z)-2-(2-tritii-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2- cxo-azetidint kapunk. B) 525 mg (3,3 mmól) piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk 600 mg (1,1 mmól) (3S,4R)-( -)-3- [(Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-iminoacetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A DMF-ot vákuumban ledesztillíljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, az eluálást 97 : 3 arányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban töményítve (3S,4R)( — )-[(Z)-2-(2-tritil-amino)-4-tiazoiil)-2-metoxiimino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinszulfonsavat kapunk. CJ A kapott (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-tritilainino-)-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4- fluor-metil-2-oxo-azetidinszulfonsavat 10 ml hangy »savban oldjuk, és 5 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, és a port szűréssel elválasztjuk. A port szilikagél flash-oszlopon kromatografáljuk, és 6 :4 arányú kloroform-metanol eleggyel végezzük az eluálást. 65 mg cím szerinti terméket kapunk (a hozam az utolsó két lépésben, a szulfonálás és detritilezés során 15,4%). IR (KBR): cm“' 3450, 1770, 1665, 1625. 1530, 1270, 1240, 1050. 5. példa (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino ) -acetamido J-4- fluor-metil-2-oxo- l-azetidinszulfonsav előállítása 4) 784 mg (1,37 mmól) (Z)-2-(2-tritilamino-4- tiazolil)-2-(terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxiimino)-ecetsavat adunk -10°C-on 315 mg (1,51 mmól) foszfor-pentaklorid 15 ml metilén-kloriddal ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
