189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 gén-szulfátot. A kapott oldatot 2 * 74 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. 5,65 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, hab alakjában. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 0,94 (12H, t, J = 6,2 Hz), 1,1-1,8 (16H, m), 3,05-3,50 (11H, m) 4,50 (1H, m), 4,52 (2H, dd, J = 47,5 és 3,7 Hz), 5,05-5,30 (3H, m), 7,30-7,50 (6H, s), 9,96 (1H, széles s). 23. példa Tetra-(n-butil)-ammonium-(3S,4R)-( — )-3-Cbz~ amino-4-fluor-metil~2~oxo-l-azetidinszulfonát előállítása 3,75 g (5,6 mmól) N-Cbz-O-mezil-L-y-fluortreonin-(N-szulfo)-amid-tetra-(n-butil)-ammónium-só 9 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát viszszafolyatós hűtő alatt forralt, 2,0 g kálium-karbonátból, 7,2 ml vízből és 58 ml 1,2-diklór-etánból álló elegyhez adjuk, és a reakcióelegyet 20 percen át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűtjük, majd metilén-kioridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban bepároljuk, olajos maradékot kapunk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk és 4 : 1 arányú etil-acetát-aceton eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot kis mennyiségű etil-acetátban felvesszük, és azzal mossuk. 0,51 g (15,9%) cím szerinti terméket kapunk. 24. példa Kálium-( 3S.4R )-( — )-3-[(Z) -2- ( 1 -karboxi-lciklobutoxi-imino ) -acetamido ]-4-fluor-metil-2- oxo-1-azetidinszulfónál előállítása 631 mg (1,1 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidin-l-szulfonát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 190 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukálva dimetil-formamidos (3S,4R)-( —)-3- amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin-szulfonsavoldatot kapunk. Az oldathoz 497 mg (1,1 mmól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -difenil-metoxi-karbonil-l-ciklobutoxi-imino)-ecetsavat, 164 mg (1,2 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 227 mg (1,1 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz metilén-kioridot adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 3 : 7-4,5 : 5,5 arányú aceton-metilénklorid elegyet használunk. A kapott szilárd anyaghoz 2,5 ml anizolt adunk. Az elegyet -15°C-ra hűtjük és 12,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot és 10 ml metanolt adunk, és az elegyet vákumban 5 ml térfogatra töményítjük. A koncentrátumhoz 30 ml etil-acetátot adunk és a kicsapódott oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. Az oldhatatlan anyagot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd pH-ját 0,5 n kálium-hidroxiddal 6-ra állítva oldjuk. Az oldatot liofilezzük, a maradékot kevés vízben oldjuk és 25 ml Diaion HP-20-szal töltött oszlopon átfolyatjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilezzük. 180 mg (33,2%) cím szerinti terméket kapunk. [a]p°: - 15,0° (c=l, víz). IR (KBr): cm*1 1770, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1205, 1170, 1120, 1050. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 1,5-2,5 (6H, m), 3,8-4,2 (1H, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 (1H, s), 7,22 (2H, széles s), 11,67 (1H, d, J = 8 Hz). 25. példa Kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -karboxi- 1-cik lopentoxi-imino) - acetamido ]-4-fluor-metil-2~oxo-Tazetidinszulfonát előállítása Lényegében a 24. példában leírtak szerint eljárva, 170 mg (30,6%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő 1,1 mmól (3S,4R)-( — )-3-amino-4-fluormetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavból és 512 mg (1,1 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil )-2-( 1 -difenilmetoxi-karbonil-l-ciklopentoxi-imino)-ecelsavból. [a]2D°= - 10,4° (c = 1, víz). IR (KBr): cm*1 1775, 1660. 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1200, 1050. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 1,4-2,3 (8H, m), 3,8-4,2 (1H, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 (1H, s), 7,20 (2H, széles s), 12,1 (1H, d, J = 8 Hz). 26. példa Kálium-( 3S,4R)-(— )-3-[ (Z)-2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-( 1-karboxi-I-metil-propox i-imino)acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azctidinszulfonál előállítása Lényegében a 24. példában leírtak szerint eljárva 80 mg (21,0%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -difenil-metoxikarbonil-1 -metil-propoxi-imino)-ecetsavból. IR (KBr): cm“1 1770, 1660, 1580, 1530, 1395, 1270, 1245, 1050. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, s), 1,80 (2H, q, J = 7Hz), 3,8-4,25 (1H, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 (1H, s), 7,2 (2H, széles s), 11,7 (1H, d, J = 8Hz). 27. példa (3S.4R) -(-) -3-1 (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- ( 1-karboxi-1-cik lopropoxi-imino)-acetamido J-4- fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfőnsav előállítása A 24. példa szerinti eljárással (Z)-2-(2-amino-4- tiazolil)-2-[l-(terc-butoxi-karbonil)-l-ciklopropoxi-imino]-ecetsavból nyert, etil-acetátban nem oldódó anyagot 95%-os etanol és metilén-klorid 1 : 2 arányú elegyéből átkristályosítva 390 mg (36,0%) cím szerinti vegyületet kapunk. 5 0 15 70 25 10 15 40 45 50 55 60 65 16
