189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 [a]2D°=-28,2° (c=l, víz). IR (KBr): cm-' 3450, 2120, 1770, 16Ó , 1620, 1530, 1265, 1240, 1050, 1015, 1005. NMR (DMSO—d6): 8 ppm-ben 3,4P (1H, t, J = 2 Hz), 3,7-4,2 (1H, m), 4,3-5,2 (5H, n), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, széles s), 9,41 (1H, d, j 8 Hz). 19. példa Kálium-(3S,4R)-( ~ )-f(Z)-2-(2-amino 4-tiazolil) -2-karboxi-metoxi-imino-acetamido] 4-fluormetil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát előállítása 574 mg (1 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium(3S,4R)-(- )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-cxo-lazetidinszulfonátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és 170 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. A tetra(n-butil)-ammónium-sót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 411 mg (1 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-difenil-metoxi-karbonil-metoxi-imino-ecetsavat, 148 mg (1,1 mmól) 1- hidroxi-benzo-triazolt és 206 mg (1 mmól) N,N'diciklohexil-karbodiimidet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 3 : 7-6 : 4 arányú aceton-metilén-klorid elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. A maradékhoz 2,9 ml anizolt adunk és az elegyet -15°C-ra hütjük. 14,4 ml hideg trifluorecetsavat adunk az elegyhez és 0 °C alatti hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. A trifluorecetsavat vákuumban kidesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és a kivált csapadékot szűrjük. A csapadékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 0,4 n kálium-hidroxiddal 5,0- ra állítjuk, jeges hűtés és keverés közben. Az oldatot liofilezve 430 mg (92,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por alakjában. [a]o - - 19” (c= 1, viz). IR (KBr): cm"1 3450, 1770, 1660, 1610, 1535, 1270, 1245, 1050. NMR (DMSO—d6): 8 ppm-ben 3,8-4,3 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,4-5,3 (3H, m), 6,85 (1H, s), 7,20 (2H, széles s), 11,6 (1H, d, J = 8 Hz). 20. példa N-Cbz-L-y-fluor-treoninamid előállítása A) 13,7 g (0,1 mól) L-( - )-y-fluor-treonin 50%os dimetil-formamid-víz eleggyel készült oldatából és 20,9 ml (0,15 mól) trietil-aminból álló elegyet lehűtünk, és a hőmérsékletet 5 és 10 °C között tartva cseppenként, keverés közben 21,6 ml (0,15 mól) benzil-klór-formiátot adunk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 350 ml jeges vízbe öntjük és 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 6 n hidrogén-klorid-oldattal 2,5-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. 25,7 g (95%) N-Cbz-L-y-fluor-treonint kapunk. B) 27,1 g (0,1 mól) N-Cbz-L-y-fluor-treonin és 16,1 g (0,11 mól) N-hidroxi-szukcinimid 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 21,6 g (0,105 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kicsapódott N,N'-diciklohexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet cseppenként, keverés közben 32 ml 7,5 n vizes ammónia és 32 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához adjuk, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és 5% nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az etil-acetátot vákuumban kidesztilláljuk, a kivált kristályokat kis menynyiségű etil-acetáttal mossuk. 23,2 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 141-145°C. [a]“ = + 9,4° (c = 1, etanol). IR (KBr): cm"' 3420, 3310, 3220, 1690, 1640, 1535, 1420, 1300, 1250, 1060, 1015, 870, 695. NMR (DMSO—d6): 8 ppm-ben 4,0-4,30 (3H, m), 4,60 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,40 (1H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, széles s), 7,30-7,50 (6H, s). 21. példa N-Cbz-O-mezil-L-y-fluor-treoninamid előállítása 3,36 g (13 mmól) N-Cbz-L-y-fluor-treoninamidot 13 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldatot 5 C alatti hőmérsékleten tartva, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 ml (15,3 mmól) metánszulfonil-kloridot. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át folyamatosan keverjük. A reakcióelegyet 120 ml jeges vízbe öntjük, és 30 percen át keverjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük. 3,79 g (83,7%) cim szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr): cnT1 3430, 3320, 1670, 1620, 1535, 1350, 1250, 1185, 1070, 1050, 970, 930, 820, 750, 695. NMR (DMSO—de): 8 ppm-ben 3,16 (3H,s), 4,60 (1H, dd, J = 9 és 5 Hz), 4,70 (2H, dd, J = 5 és 3,7 Hz), 4,9-5,2 (3H, m), 7,35-7,50 (6H, m), 7,55-7,80 (2H, m). 22. példa N-Cbz-O-mezil-L-y-fluor-treonin-( N-szulfo ) -amid-tetra- (n-butil) -ammónium-só előállítása 8,8 ml 2-pikolin 45 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben, az oldat hőmérsékletét jeges hűtéssel 5 °C alatt tartva 2,99 ml klór-szulfonsavat adunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 3,79 g N-Cbz-O-mezil-L-y-fluor-treoninamid 60 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját, és az elegyet visszafolyatós hütő alatt 16 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 300 ml 0,5 mól/1 koncentrációjú egybázisos kálium-foszfát pufferbe (pH 4,5) öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és hozzáadunk 5,08 g tetra-(n-butil)-ammónium-hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
