189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 8, példa Kálium-(3S.4R) - ( - ) -3-[(Z)-2- (2-amino-4- tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4-ftuor-metil-2-oxo-1-azetidinszulfonát előállítása A) 700 mg (l,2mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metiI-2-oxo-1-azetidinszulfonát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 350 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az azetidin-származékot 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort Celite-szűrőn leszűrjük és 2 ml DMF-dal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 178 mg (l,3mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt) és 241 mg (1,2 mmól) (Z)-2-(2- amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavat adunk hozzá. Jeges hűtés közben 260 mg (1,26 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, és 4 : 1-1 : 2 arányú etilacetát-aceton eleggyel eluáljuk. 524 mg (70%) tetra-(n-butiI)-ammónium-(3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2- amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4- fluor-metil-1 -azetidinszulfonátot kapunk. IR (KBr): cm'1 1770, 1670, 1620, 1535, 1270, 1040. NMR (DMSO—d6): ö ppm-ben 0,95 (12H, t, J = 7 Hz), 1,10-1,80 (16H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 3,70-4,10 (4H, m), 4,76 (2H, m), 4,82 (1H, dd, J = 7,5 és 2,0 Hz), 6,76 (1H, s), 7,21 (2H, széles s), 9,36 (1H, d, J = 7,5 Hz). B) 479 mg (0,77 mmól) A) lépésben kapott tetra-(n-butil)-ammónium-só 20 ml vízzel készült oldatát aktív szénnel kezeljük, majd 5 ml Diaion SK-102 (K + )-val töltött oszlopon átfolyatjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilezzük, 260 mg (87,2%) cim szerinti vegyületet kapunk. [a]“= -23,5° (c= 1, víz). IR (KBr): cm'1 1775, 1665, 1620, 1535, 1380, 1270, 1245, 1050, 960, 815, 720, 650. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 4,03 (3H, s), 4,15 ( 1H, m), 4,92 (2H, m), 5,01 ( 1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,97 (H, s). 9. példa Kálium-( 3 S ,4 R) - ( — )-3-[ (Z)-2-( 2~amino-4- tiazolil)-2-(l-karboxi-1 -metil-etoxi- imino ) -acetamido J-4 fiuor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása A) 2,14 g (3,73 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2- oxo-1-azetidinszulfonát 75 ml DMF-dal készült oldatát 2 órán keresztül 640 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük. A szűrlethez 1,64 g (3,73 mmól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(ldifenil-metoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-ecetsavat, 0,55 g (4,07 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 0,77 g (3,75 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyből vákuumban kidesztilláljuk a dimetil-formamidot. A maradékhoz metilén-kloridot adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, az e’uálást 3 : 7-6 : 4 arányú aceton-metilén-klorid eleggyel végezzük. A kapott szilárd anyagot 9,4 ml anizollal keverjük, és az elegyet — 15 °C-ra hűtjük. 47 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, és 0 °C- on 15 percen át keverjük. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd szűrjük. A szűréssel elválasztott terméket metanol-etilacetát elegyböl átkristályosítva 1,20 g (70%) (3S,4R)-(- )-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]- 4 -fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsavat kapunk. B) 720 mg A) lépésben kapott vegyületet 35 ml vízben szuszpendálunk, és hűtés közben pH-ját 0,4 n kálium-hidroxid-dal 5,5-re állítva oldjuk. Az oldatot liofilezzük. A maradékhoz acetonitrilt adunk és az elegyet háromszor betöményítjük. A maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. 840 mg cím szerinti vegyületet kapunk. [a£°= - 16,4 (c=l, víz). IR (KBr): cm”1 3400, 1780, 1670, 1590, 1540, 1400, 1370, 1275, 1245, 1250, 1160, 1050. NMR (DMSO—d6): 5 ppm-ben 1,40 (3H, s), 1,44 (3H, s), 3,8-4,3 (1H, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 ( H, s), 7,23 (2H, széles s). 10, példa Kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4- t 'azolil) -2-fenoxi-imino-acetamido ]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát előállítása 574 mg (1 mmól) tetra-n-butil-ammónium(3S,4R)-( — )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-oxo-1- azetidinszulfonát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 170 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a tetra-(nbatil)-ammónium-sót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, és a szürlethez 263 mg (1 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-fenoxi-imino-ecetsavat, 148 mg (1,1 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 206 mg (1 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 ó’án át keverjük. Az elegyet vákuumban bepárolji k, a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluensként 3 : 7-6 : 4 arányú aceton-metilén-klorid elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és Diaion SK-102 (K + )-val töltött oszlopon átfolyatjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilezve 340 mg (70,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában. [<= - 16,9” (c=l, víz). IR (KBr): cm”1 3470, 3370, 1780, 1670, 1620, 1595, 1540, 1490, 1280, 1250, 1200, 1055. NMR (DMSO—d6): 8 ppm-ben 3,8-4,2 (1H, ír), 4,4-5,2 (3H, m), 7,0-7,5 (8H, m), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
