189290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogatható sóik, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 290 2 készült oldatához. A reakcióelegyet - 5 cC-on 30 percen át keverjük, - 10 °C-ra hűtjük, és 5 ml víz és 0,42 ml (3,03 mmól) trietil-amin hozzáadása után 0 °C-on 3 percen át keverjük. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát-nátrium-szulfát felett szárítva kapjuk a savklorid-oldatot. Másik edényben 300 mg (1,37 mmól) (3S,4R)(-)-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint 1,5 ml hideg trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékhoz 5 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet újból koncentráljuk. A maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk, majd - 10 °C-on 0,96 ml (6,88 mmól) trietil-amint adunk az oldathoz, és 10 perc alatt becsepegtetjük az előző bekezdésben leírt módon előállitott savklorid-oldatot. A reakcióelegyet - 10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten újabb 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz hozzáadásával extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 97 : 3 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. 340 mg (36,8%) (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint kapunk. IR (KBR): cm“' 3400, 1770, 1740, 1670, 1590, 1570, 1200, 1190, 1040, 995. B) 340 mg (0,51 mmól) A) lépésben kapott azetidinon 6 ml vízmentes DMF-dal készült oldatához 240 mg (1,5 mmól) piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd etil-acetát és víz hozzáadásával extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként kloroformmetanol elegyet használunk. 180 mg (47,3%) (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- ( 1 -terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinszulfonsavat kapunk. IR (KBR): cm-1 3400, 1755, 1725, 1670. 1590, 1570, 1280, 1245, 1200, 1140, 1045. C) 180 mg (0,24 mmól) B) lépésben kapott vegyüld 5 ml hangyasavval készült oldatát 5 °C-on 4 napon át állni hagyjuk, majd töményitjük. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, a kapott port szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 7 : 3 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A por alakú maradékot leszűrjük, acetont használva, 60 mg (55,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr): cm“' 1775, 1665, 1530, 1535, 1400, 1270, 1240, 1200, 1165, 1050. 6. példa ( 3S,4R)-( — )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidin előállítása 3,0 g (13,7 mmól) (3S,4R)-(- )-3-Boc-amino-4- fluor-metil-2-oxo-azetidint 15 ml 0 °C-ra hűtött trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk. Az elegyet újra bepároljuk, és a fenti műveletet kétszer megismételjük. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 5 ml trietil-amint, majd cseppenként 2 ml (13,7 mmól) benzil-klór-formiátot adunk hozzá, keverés közben. Az oldatot 2 órán át keverjük, majd hideg vizet adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett vízmentesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 7 : 3 arányú etil-acetát-hexán elegyet használunk, majd az anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 1,8 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 98-100°C. IR (KBr): cm3280, 1760, 1745, 1690, 1545, 1270, 1145, 1020, 1000. NMR (DMSO — d6): ö ppm-ben 3,7-4,1 (1H, m), 4,2-4,9 (3H, m), 5,11 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 8 Hz), 6,6 (1H, s), 7,36 (5H, s). 7. példa Tetra- (n-butil) -ammonium-(3S.4R) -( - ) -3-Cbzamino-4-fluor-metil-2-oxo-I-azetidinszulfonát előállítása 1,91 g (12 mmól) piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk 1,51 g (6 mmól) (3S,4R)-(-)-3-Cbzamino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml hideg 0,5 mól/1 koncentrációjú, egybázisos kálium-foszfát pufferoldatba (pH 5,5) öntjük, 3^100 ml metilén-kloriddal mossuk és 2,04 g (0,6 mmól) teíra-(n-butil)-ammónium-hidrogénszulfátot adunk hozzá. A vizes oldatot 4x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 8%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett vízmentesítjük és koncentráljuk. A kivált kristályokat etil-acetát után szűréssel választjuk el. 2,5 g (73%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont : 113-115 °C. (ct)”=-12,r (c=l, etanol). Elemanalízis eredmények a C28H48N3F06S öszszegképletre: Számított: C% = 58,61, H% = 8,43, N% = 7,32. Talált: C% = 58,43, H% = 8,79, N% = 7,40. ÍR (KBr): cm“1 1765, 1720, 1530, 1280, 1135, 1040. NMR (DMSO—d6): ő ppm-ben 0,95 (12H, t, J = 6,5 Hz), 1,10-1,80 (16H, m), 3,05-3,40 (8H, m), 3,93 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,72 (2H, dd, J = 42 és 2 Hz), 5,08 (2H, s,), 7,40 (5H, s), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz). 5 0 15 20 25 30 35 10 45 50 55 30 d5 12
