189275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 275 2 A találmány tárgya eljárás új azepinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 80 106 550.9 számú európai közrebocsátási irat egy új vegyületosztályt, nevezetesen az l,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indolokat ismerteti és igényli, továbbá javasolja e vegyületek neuroleptikumokként, depresszió- és allergiaellenes szerekként való alkalmazását. Ez a szabadalmi bejelentés különösen olyan 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indol-származékokat ad meg példaként, amelyek a kondenzált és az exociklusos benzolgyűrűn, a váz 3-helyzetű nitrogénatomján és a váz 2-helyzetében szubsztituáltak. Azt találtuk, hogy az l-alkil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indol-származékok különösen érdekes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek: ezeknek az anyagoknak például neuroleptikus és/ vagy különösen depresszióellenes hatásaik vannak. Ez igazolható azokkal a vizsgálatokkal, amelyeket a későbbiekben leírunk. E vegyületek továbbá jól türhetők. Mindezek értelmében a találmány tárgya eljárás 1 -alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására; e vegyületeket az alábbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük. Figyelembe kell venni, hogy a találmány szerinti vegyületek adott esetben a váz megadott helyzeteiben szubsztituálva lehetnek, így például a 6-helyzetben szubsztituált vagy nem szubsztituált, exociklusos fenilcsoportot tartalmazhatnak. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l-alkil-l,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R,' és R2' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ; és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletben Rt és R,' előnyösen a váz 8- vagy 9-helyzetében kapcsolódik. R2 és R2' előnyösen a benzolgyűrű 3- vagy 4-helyzetében kötődik. A halogénatom előnyösen klór- vagy fluor-, különösen klóratom. Az alkil- és alkoxicsoportok előnyösen 1 vagy 2, főként 1 szénatomosak. A talámány szerinti vegyületek 1-helyzetű szénatomja aszimmetrikus. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek optikai enantiomerek alakjában is előfordulhatnak. A találmány szerinti és az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják mind a racém, mind az optikai enantiomer formákat. Az optikai enantiomerek a szokásos módon állíthatók elő, például a racemátok felbontásával. Ez például úgy érhető el, hogy egy optikailag aktív savval, például borkősavval sót képzünk, majd a diasztereoizomer sóformákat frakcionáltan kristályosítjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az alábbiakban leirt eljárások során kezdettől fogva optikailag aktív anyagokat alkalmazunk, s ebben az esetben végtermékként a megfelelően tiszta, találmány szerinti vegyületet kapjuk optikailag aktív alakban. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ha a cél egy 3-helyzetű nitrogénatomon nem szubsztituált 1-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-származék vagy valamilyen savaddíciós sójának előállítása, akkor egy, az 1- helyzetben kilépő csoportot tartalmazó metilcsoporttal szubsztituált és a 2-helyzetű nitrogénatomon nem szubsztituált 4-alkil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol-származékot vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridion-forrással kezeljük, vagy ha a cél egy 3-helyzetű nitrogénatomon szubsztituált 1 -alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indol-származék vagy valamilyen savaddíciós sójának előállítása, akkor egy, a 3-helyzetben nem szubsztituált 1-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-származékot vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját szubsztituáljuk, és az így kapott vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Közelebbről, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy ha a cél egy (la) általános képletű vegyület vagy valamilyen savaddíciós sójának az előállítása - ahol R,, R/> R2> Rí" és R4 jelentése a fentiekben meghatározott -, akkor egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R„ R/, r2, r2' és R4 jelentése a fenti, és Y kilépő csoportot jelent - vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridion-forrással, előnyösen lítium-aluminium-hidridde! vagy alumínium-hidriddel kezeljük, vagy ha a cél egy (Ib) általános képletű vegyület vagy valamilyen savaddíciós sójának az előállítása - ahol Rj, R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti, és R3' jelentése R3 fentiekben meghatározott jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő -, akkor egy kapott, fentiekben meghatározott (la) általános képletű vegyületbe vagy ennek valamilyen savaddiciós sójába bevezetjük az R3' csoportot, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Az eljárás első lépését célszerűen a szokott módon hajtjuk végre úgy, mint a gyürűtágulással járó hasonló reakciókat, valamilyen közömbös szerves oldószerben, például valamilyen gyűrűs vagy alifás éterben, előnyösen dioxános vagy tetrahidrofurános oldatban. E reakció megfelelő hőmérséklete körülbelül 20 °C és az oldat forráspontja között van, előnyösen körülbelül 60 °C. Y jelentése például klór- vagy brómatom, hidroxi- vagy tozil-oxicsoport, előnyösen klóratom. A hidridion forrása célszerűen valamilyen komplex hidrid, például alumínium-hidrid, nátrium-(tetrahidrido-borát) vagy lítium-(tetrahidrido-aluminát). Ha az R,, R,', R2 és R2' csoportoknak legalább egyike klóratom, akkor előnyös az alumínium-hidrid vagy nátrium-(tetrahidrido-borát) alkalmazása. E reakcióhoz előnyösen egy (III) általános képletű vegyület valamilyen savaddíciós sóját, például hidrokloridját használjuk. Az eljárás 2. lépését a szekunder aminok szubsz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
