189275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 189 275 2 titúciójának szokásos módszerével végezzük, ez egy alkilező reakció. Mint alkilező reakciót az analóg, gyűrűs szekunder aminok alkilezésére alkalmas módon hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy, hogy például alkil-haloganideket vagy alkil-szulfátokat használunk. Kívánt esetben egy (la) általános képletü vegyületet egy megfelelő aldehiddel kezelhetünk, miközben egyidejűleg redukciót hajtunk végre; e redukciót végezhetjük katalitikusán vagy valamilyen redukálószer, például hangyasav segítségével. Kívánt esetben ez az alkilező eljárás két vagy több fokozatban végezhető: például az (la) általános képletű vegyületek egy halogénezett karbonsavészterrel, elsősorban egy klórozott vagy brómozott karbonsavészterrel reagáltathatók, például valamilyen klórozott vagy brómozott karbonsav-etilészterrel, és az így kapott uretánt a szokásos módon, például lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal redukálhatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy (la) általános képletű vegyületből a szokásos módon elkészítjük a megfelelő N-acil-származékot, és ez utóbbit redukáljuk N-alkil-származékká. A találmány szerinti vegyületek természetesen ismert módon átalakíthatok a találmány szerinti más vegyületekké. A kiinduló anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például az A) reakcióvázlat szerint. E vázlatban Z jelentése jód-, bróm- vagy klóratom, a jelölés pedig azt jelenti, hogy a Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés akkor alkalmazható, ha R2, R/, R2 és R2' egyike sem jelent halogénatomot. Amennyiben az alábbiakban a kiinduló anyagokat nem írjuk le részletesen, akkor e vegyületek ismert vegyületek előállítási módjához hasonlóan vagy az alábbiakban leírt eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái a szokásos módon savaddíciós sókká alakíthatók és viszont. Savaddíciós sók képzésére alkalmas savak például a sósav, brómhidrogénsav, maleinsav, fumársav és borostyánkősav. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesen ismertetjük. E példákban az összes hőmérsékleteket °C-okban, korrekció nélkül adjuk meg. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk : 1. hidroklorid, 2. bomlás, 3. hidrogén-fumarát, 4. szabad bázis. 1. példa l,2,3,4,5,6-Hexahidro-l~metil-6-fenil~azepino[4,5-b]indol előállítása 9,9 ml kénsav-monohidrát és 100 ml tetrahidrofurán hideg elegyét 0 °C hőmérsékleten 14,1 g lítium-(tetrahidrido-aluminát) 140 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióhoz csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd 70 °C-ra melegítjük, és 21,4 g l-(klór-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-4-metil-9-fenil-pirido[3,4-b]indol-hidrokloridot adagolunk hozzá. Ezután a keveréket további 2 órán át 70 °C-on melegítjük, majd 0 °C-ra hütjük, és 50 ml telített nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Ekkor a keverékhez 25 ml 30 százalékos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és másfél órán át 35 °C hőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán, etanol és tömény ammóniumhidroxid 95 :4,5 : 0,5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, cím szerinti bázist hidrogén-fumarátjává alakítjuk, mely etanolból való átkristályosítás után 196-197 °C-on olvad. A kiinduló anyagként használt l-(klór-metil)l ,2,3,4-tetrahidro-4-metil-9-feníl-pirido[3,4-b]indoît a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: I'Fenil-3-( 1 -nitro-2-propil)-indol előállítása 500 ml 5%-os éteres metil-lítium-oldatot 0 °C hőmérsékleten 76,2 g réz(I)-jodid 250 ml éterrel készült szuszpenziójához csepegtetünk, utána az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd ugyancsak 0 °C hőmérsékleten 42,3 g 1-fenil-3-(2-nitro-etenil)indol 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet további másfél órán át keverjük, majd jég és ammónium-klorid keverékére öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szűrőrétegen, például diatomaföldből készült rétegen szűrjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz toluolt használunk. így az a) lépés cím szerinti termékét halványsárga olaj alakjában kapjuk. b) lépés: l-Fenil-3-( l-amino-2-propil)-mdol előállítása 7,7 ml kénsav-monohidrát és 77 ml tetrahidrofurán hideg elegyét 0 °C hőmérsékleten 22 g lítium(tetrahidrido-aluminát) és 220 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük. Ezután az elegyet olajfürdő segítségével 70 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, és 26,9 g l-fenil-3- (l-nitro-2-propil)-indol 135 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Négy és fél óra elmúltával a keveréket 0 °C-ra hűtjük, és 38,5 ml telített nátrium-szulfát-oldattal kezeljük. Ezután 19 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet 30 percen át 35 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű bepárlási maradékot a b) lépés cím szerinti termékének hidrokloridjává alakítjuk, amely etanol és éter keverékéből való átkristályosítás után 213-215 °C-on olvad. c) lépés: l-( Klór-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-9-jenilpirido[3,4-bJindol előállítása 18 ml klór-acetaldehidet (50%-os vizes oldat formájában) adunk 20,3 g l-fenil-3-(l-amino-2-propil)indol-hidroklorid, 70 ml 2 n sósav és 200 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
