189271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új arén és heteroarén-karboxamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 271 2 karbonsavat, l,74g trietil-amint, l,87g klórhangyasav-etilésztert, 1,7 g N-metil-2-butamint és 150 ml kloroformot alkalmazva, 3,15 g N-metil-N(l-metil-propil)-7-fenil-[2,3-c]tieno-piridin-5- karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 117°C. A 7-fenil-[2,3-c]tieno-piridin-5-karbonsavat előállíthatjuk 0,225 mól alumínium-klorid és 0,075 mól 2-fenil-4-[(3-tienil)-metilén]-4H-5-oxazolon 150 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával szobahőmérsékleten, o.p.-ja 208 °C. 30. példa N-Metil-N-( 1 -metil-propil) -4-fenil-[ 3,2-c]tienopiridin-6-karboxamid A műveleteket a 7. példánál leírtak szerint végezve, kiindulási anyagként 3,82 g 4-fenil-[3,2-c]tienopiridin-6-karbonsavat, 1,74 g trietil-amint, 1,87 g ídórhangyasav-etilésztert, 1,7 g N-metil-N-(lmetil-propil)-4-fenil-[3,2-c]tieno-piridin-6-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 104 °C. A 4-fenil-[3,2-c]tieno-piridin-6-karbonsavat előállíthatjuk 0,352 mól alumínium-klorid és 0,117 mól 2-fenil-4-(2-tienil-metilén)-4H-5-oxazolon 235 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával szobahőmérsékleten. O.p.-ja 165 °C. 31. példa N ,N-Dietil-4- ( 2-klór-fenil ) -[3,2-c] tieno-piridin-6- karboxamid A műveleteket a 7. példa szerint végezve kiindulási anyagként 2,9 g 4-(2-klór-fenil)-[3,2-c]tienopiridin-6-karbonsavat, 1,17 g trietil-amint, 1,25 g klórhangyasav-etilésztert, 0,94 g dietil-amint és 100 ml kloroformot alkalmazva 2,1 g N,N-dietil-4- (2-k!ór-fenil)-[3,2-c]tieno-piridin-6-karboxamidot nyerünk, o.p.: 119°C. A 4-(2-klór-fenil)-[3,2-c]tieno-piridin-6-karbonsavat előállíthatjuk 0,103 mól alumínium-klorid és 0,034 mól 2-(2-klór-fenil)-4-(2-tienil-metilén)-4H-5-oxazolon 145 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban végzett reagáltatásával 60 °C-on. O.p.: 210 °C. 32. példa N ,N-Dietil-7-( 2-klór-fenil)-f 2,3-c]tieno-piridin-5- karboxamid A műveleteket a 7. példa szerint végezve kiindulási anyagként 2,9 g 7-(2-klór-fenil)-[2,3-c]tienopiridin-5-karbonsavat, 1,17 g trietil-amint, 1,25 g klórhangyasav-etilésztert, 0,94 g dietil-amint és 100 ml kloroformot alkalmazva 1,4 g N,N-dietil-7- (2-klór-fenil)-[2,3-c]tieno-piridin-5-karboxamidot nyerünk, o.p.: 86 °C. A 7-(2-klór-fenil)-[2,3-c]tieno-piridin-5-karbonsavat előállíthatjuk 0,342 mól alumínium-klorid és 0,114 mól 2-(2-klór-fenil)-4-(3-tienil-metilén)-4H-5-oxazolon 475 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban végzett reagáltatásával 60 °C-on. O.p.: 152 °C. 33. példa N ,N-Dietil-4-fenil-kinazolin-2-karboxamid A műveleteket a 19. példa szerint végezve kiindulási anyagként 2,5 g 4-fenil-kinazolin-2-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot, 25 ml toluolt és 25 ml dietil-amint alkalmazva 1,27 g N,N-dietil-4-fenilkir azolin-2-karboxamidot nyerünk. O.p.: 101 °C. A 4-fenil-kinazolin-2-karbonsavat előállíthatjuk metil-oxalil-klorid és 2-amino-benzofenon piridinben végzett reagáltatásával. A képződő N-(metiloxalil)-2-benzoil-anilint ammónium-acetáttal kezeljük ecetsavas közegben, annak forráspontján. Az így képződő sav o.p.-ja 167 °C. 34. példa K-Metil-N- ( 1-metil-propil) -4-fenil-kinazolin-2- karboxamid A műveleteket a 19. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,5 g 4-fenil -kinazolin-2-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot, 25 ml toluolt és 10 ml N-metil-2-butil-amint alkalmazva, 2,2 g N-metil- N-{ 1 -metil-propil)-4-fenil-kinazolin-2-karboxamidol nyerünk, o.p.: 128 °C. 35. példa N-Metil-N-( 1 -metil-propil ) -4- ( 2-fluor-fenil )kinolin-2-karboxamid 3,3 g 4-(2-fluor-fenil)-kinolin-2-karbonsavat 10 ml tionil-kloriddal forráspontjáig melegítünk. A reakció végbemenetele után a tionil-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml toluolban felvesszük, amelyet ismét elpárologtatunk. A maradékot ismét oldjuk 100 ml toluolban és 4,8 ml trietil aminban és keverés közben 1,8 g N-metil-2- butil-amin-hidrokloridot adagolunk hozzá. 14 óra eltelte után a reakciókeveréket 100 ml vízben felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist háromszor, 100-100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluáló anyag ciklohexán/etil-acetát 70 : 30 arányú elegye), és i.'opropil-éter/éter 5 : 2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 1,16 g N-metil-N-(l-metil-propil)-4-(2-fluor-fenil)-kinolin-2-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja: 86 °C. A 4-(2-fluor-fenil)-kinolin-2-karbonsavat 400 ml koncentrált sósav és 2-tribróm-metil-4-(2-fluorfeni!)-kinolin reagáltatásával állítjuk elő (forrásponton, 48 óra). A termék o.p.-ja: 210 °C. A 2-tribróm-metil-4-(2-fluor-fenil)-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 2,7 * 10“' mól Br 36 ml ecetsavval készült oldatát 4,6 x 10“2 mól 4-(2-fluor-fenil)-2-metil-kinolin 55 ml ecetsavval készült oldatával reagáltatjuk, 1,8x10“'mól nátrium-ecetát és 4,9 x 10"2 mól ecetsav-anhidrid jelenlétében. A 4-(2-fluor-fenil)-2-metil-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 5,6 x 10“2 mól acetont 5,6 x 10"2 mól (2- ami io-fenil)-(2-fluor-fenil)-metanon 60 ml ecetsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
