189271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új arén és heteroarén-karboxamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
139 271 2 és szobahőmérsékleten további 4 órán át folyamatosan keverjük. Ezután 50 ml vizet adagolunk hozzá, az oldhatatlan részt 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma* radékot izopropil-éterből átkristályosítjuk, az így nyert termék 1,5 g N,N-dimetil-l-feni!-izokinolin- 3-karboxamid, o.p.: 157 °C. Az etíl-l-fenil-izokinoIin-3-karboxilátot etanol és l-fenil-izokinolin-3-karbonsav tömény kénsav jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, o.p.-ja 114-116 °C. Az l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat R. Filler et al. szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem 27, (1962), 2403], 5. példa N,N-Dietil-1 -fenil-izokinolin-3-karboxamid 3,9 g l-feni)-izokinolin-3-etil-karboxilátból, 3,4 g dietil-aminból és 19 ml 1,6 mólos hexánnal készült butil-lítium oldatból kiindulva, a műveleteket a 4. példánál leírtak szerint végezve, 1,75 g N, N-dietil-l-fenil-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 72 °C. 6. példa N,N-Dietil-l-(2-klór-feniI)~izokino!in-3-karboxamid A műveleteket a 4. példánál leírtak szerint végezzük, kiindulási anyagként 3,4 g etil-1 -(2-klór-fenil)izokinolin-3-karboxilátot, 2,4 g dietil-amint és 14 ml 1,6 mólos hexánnal készült butil-lítium oldatot használva, szilikagélen történő kromatografálás után (eluáló anyag ciklohexán - etil-acetát 1 : 1) a kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk így 0,85 g N,N-dietil-l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3- karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 112 °C. Azetil-l-(2- klór-fenil)-izokinolin-3-karboxilátot etanol és l-(2- klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsav tömény kénsav jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, o.p.-ja 126 °C. Az 1 -(2-klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat O, 165 mól alumínium-klorid és 0,055 mól 2-(klórfenil)-4-fenil-metilén-5-4H-oxazolon 250 ml tetraklór-etánban szobahőmérsékleten végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, o.p.-ja 195-196 °C. 7. példa 1-f 3-( I-Fenil-izokinolil )-karbonil ]-piper idin 3,4 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat 150 ml kloroformban oldunk és hozzáadunk 1,73 g trietilamint, majd 10 °C-ra hűtjük és 1,86 g klórhangyasav-etilésztert adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml toluolban oldott 1,63 g piperidint adagolunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluáló anyag ciklohexánetil-acetát elegye), majd a terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. Az így nyert anyag 2,4 g l-[3-(l-fenil-izokinolili-karbonil]-piperidin, o.p.-ja 179 °C. 8. példa 4-[3-( 1 -Fenil-izokinolil) -karbonil]-morfolin A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3,74 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,73 g trietil-amint, 1,86 g klórhangyasavetilésztert és 1,67 g morfolin 150 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 3 g 4-[3-(l-fenil-izokinolil)-karbonil]-morfolint nyerünk, o.p.-ja 178 °C. 9. példa 4-Met il-1-[3-( l-fenil-izok inolil) -karbonil]piperazin A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3,74 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,73 g trietil-amint, 1.86 g klórhangyasavetilésztert és 1,92 g N-metil-piperazin 150 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,7 g 4-metil-l-[3-(l-fenil-izokino!il)-karbonil]-piperazint nyerünk, o.p.-ja 172 °C. 10. példa N-Metil-N-( l-metil-propiI)-l-fenil-izokinolin-3- karboxamid A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,96 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,33 g trietil-amint, 1,49 g klórhangyasavetilésztert és 1,34 g N-metil-2-butil-amin 120 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 2,4 g N- metil-N-(l-metil-propil)-l-fenil-izokinolin-3- karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 95 °C. II. példa N,N-Dietil-l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamid A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,7 g l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3- karbonsavat, 0,69 g trietil-amint, 0,74 g klórhangyasav-etilésztert és 0,56 g dietil-amin 60 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,45 g N,N- dietil-l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 116 °C. Az l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,369 mól alumínium-klorid és 0,123 mól 2-(3-klór-fenil)-4-fenil-metilén-4H-5- oxazolon 500 ml tetraklór-etánban való reagáltatásával, o.p.-ja 236 °C. 12. példa N,N-Dietil-l-(4-metil-fenH)-izokinolin-3-karboxamid A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 5 g l-(4-metil-feni!)-izokinolin-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
