189271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új arén és heteroarén-karboxamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 271 2 amin) jelenlétében, majd a kapott terméket az HN<Î;â általános képletü aminnal reagáltatjuk. Előnyös a reakciót azonos készülékben végezni anélkül, hogy a vegyes anhidridet elválasztanánk. Az anhidrid előállítását - 5 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük kloroform vagy metilénklorid jelenlétében, az HN<^' amint adagolhatsz juk tisztán vagy inert oldószerrel (mint például benzol, toluol, kloroform vagy metilén-klorid) készült oldat formájában, az előző reakcióval megegyező hőmérsékleten. Az (V) általános képletü karbonsavak A, B és C jelentéseitől függően a (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) általános képletü vegyületek valamelyikének felelnek meg. A (VII) általános képletü vegyületek közül néhány vegyület ismert, különösen a 4-fenil-naftalin-2-karbonsav. A (VII) általános képletü vegyületeket a megfelelő prekurzorjaik alkalmazásával állítjuk elő, az ismert származékok előállítására szolgáló reakciók szerint [R. Filler & al., J. Org. Chem., 27, (1962) 4440], Hasonló módon, a (VIII) általános képletü vegyületeket is a (VIII) képletü vegyületek ismert származékainak előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő [K. Takahashi & al., J. Heterocycl. Chem. 14 (1977) 881], A (IX) általános képletü vegyületek közül néhány ismert, különösen az l-fenil-izokinolin-3- karbonsav [R. Filler et al.: J. Med. Chem. 27, (1962), 2403, D. A. Walsh et al. : J. Med. Chem., 21, (1978), 582]. E közleményekben ismertetett eljárásokat a megfelelő prekurzorokból kiindulva alkalmazhatjuk a (IX) általános képletü vegyületek előállítására. A (X) és az új (XI) általános képletü vegyületek előállítására előnyös az R. Filler et al. által leírt [J. Org. Chem., 27, (1962), 2403], a (B) és (C) reakcióvázlatoknak megfelelő eljárás. A reakció kivitelezésénél a kiindulási oxazolénokat 3 ekvivalens mennyiségű alumínium-kloriddal kezeljük 1,1,2,2-tetraklór-etán jelenlétében 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (XII) általános képletü vegyületek közül néhány ismert (fontosak azok a vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, Y jelentése klóratom a 6-os helyzetben és Ar jelentése fenil- vagy 2-klór-fenil-csoport), és benzodiazepinekből kiindulva állíthatók elő [Sternbach et al., J. Org. Chem., 29, (1964), 332]. Még előnyösebb azonban ezeknek és minden (XII) általános képletü vegyületnek az előállítása a (XIII) általános képletü 2-aroil-anilinekből kiindulva, a (D) reakcióvázlat szerint. A (XIII) általános képletü 2-aroil-anilineket legalább 1 ekvivalens mennyiségű Cl—CO—COOR' általános képletü alkoxi-karbonil-klór-karbonil (R' jelentése kis molekulasúlyú alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport) »-eagáltatjuk piridin jelenlétében, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Az így nyert (XIV) általános képletü vegyületet nagy feleslegben alkalmazott ammónium-acetáttal kezeljük ecetsav jelenlétében visszafolyatás mellett. A fentiekben leírt eljárásokkal nyert reakciókeverékekből az (I) általános képletü vegyületek elválasztását klasszikus módszerek szerint vagy fizikai úton (bepárlás, oldószer-extrakció, desztilláció, kristályosítás, kromatografálás), vagy kémiai úton (sóképzés és savval vagy bázissak történő átalakítás stb.) végezzük. A következő példákban a találmány szerinti eljárást ismertetjük anélkül, hogy azokra korlátoznánk. 1. példa N ,N -Dietil-4-fenil-naftalin-2-karboxamid 4-feniI-naftalin-2-karbonsavat 16 ml tionilklc ridban oldunk, 4 órán át 80 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml piridinben felvesszük és 3,8 ml dietilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órai keverés után a reakciókeveréket 200 ml vízbe öntjük. Az oldhatatlan részt ezután 3x80 ml éterrel extraháljuk. A szerves részt 3 * 50 ml vízzel, utána 3 x 50 ml 0,1 n sósavval, majd végül ismét 1 x 80 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után a terméket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, etil-éterből átkristályosítjuk, a maradék 2 g N,N-fenil-naftalin-2-karboxamid, o.p. : 130 °C. A 4-fenil-naftalin-karbonsavat R. Filler et al. szerinl állítjuk elő [J. Org. Chem,, 27, (1962), 4440], 2. példa N-Metil-N-( l-metil-propil)-4-fenil-naftalin-2- karboxamid 4,3 g 4-fenil-naftalin-2-karbonsavat 20 ml tionilklo ridban oldunk, majd 1,5 g N-metil-2-butil-amin 20 ml piridines oldatát adjuk hozzá. Minden műveletet az 1. példánál leirt módon végezve 3 g 4-fenilnaf alin-2-karboxamidot nyerünk, o.p.: 108 °C. 3. példa N,N-Dietil-4-fenil-kinolin-2-karboxamid 2 g 4-fenil-kinolin-2-karbonsavból, 6 ml tionilkloridból és 8,3 ml dietil-aminból kiindulva, a műveleteket az 1. példánál leírtak szerint végezve, 2,3 g N,M-dietil-4-feni!-kinolin-2-karboxamidot nyerünk narancssárga olaj formájában. 50/50 arányú hexán/éter elegyből átkristályosítva a termék o.p.ja a‘acsonyabb mint 50 °C. A 4-fenil-kinolin-2-karbonsavat Takahashi és Mitsuhashi szerint [J. Hét. Chem., 15, (1977), 881] állíthatjuk elő. 4. példa N ,N-Dimetil-1 -feml-izokinolin-2-karboxamid 1,1 g dimetil-amin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez nitrogén-atmoszférában, - 10 °C- on 10,5 ml 1,6 mólos hexánnal készült butil-lítiumoldatot adunk. 45 perces keverés után 2,2 g etil-1- fenil-izokinolin-3-karboxilátot adunk az elegyhez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 3
