189236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újtípusú izoxazol-származékok előállítáásra
1 2 dietil-malonát fölöslegét is ledesztilláljuk (Fp: 70-80 °C, 0,4 Hgmm, ~ 230 ml). A maradékot lehűtjük és kristályosodni hagyjuk. Kitermelés: 292 g (83%) cím szerinti vegyület Fp.: 140-144 °C (0,4 Hgmm) Op.: 56 °C (éter-n-hexán = 1:1) 'H-NMR (CDClj): 5 1,3 t (3H), 2,7 s (3H). 4,25 q (2H), 4,9 s (1H), 8,5 s (1H). 5. példa Etil-l 3-( 5-metil-izoxazol-4-il)-5-hidroxi-4- -izoxazol-karboxilát ] 292 g (1,08 mól), a 4. példa szerint előállított vegyületet 1 liter etanolban 100 g (1,45 mol) hidro xilamin-hidrokloriddal 5 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot melegen 1,2 liter diklór-metánban old juk, szűrjük. A kiszűrt csapadékot kétszer 200 mi meleg diklór-metánnal mossuk, majd a mosófolya dékot a szürlettel egyesítjük. Az egyesített oldatot kétszer 300 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázis: vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 750 ml diklór-metánt adunk, majd azt ledesztilláljuk és a kapott maradékot 120 ml etilacetáttal eldörzsöljük és 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kétszer 25 ml hideg etilace táttal, majd kétszer 200 ml n-hexánnal mossuk é> levegőn szárítjuk. Kitermelés: 154 g (62%) cím szerinti vegyület. Op.: 153-154 °C (etilacetát) 'H-NMR (DMSO-d6): 6 1,1 t (3H), 2,4 s (3H), 4,0 q (2H), 8,6 s (1H), ll,0s(lH). 6. példa 3- ( 5-melil-izoxazol-4il) -4,5-dihidro-izoxazol-5- -on 154 g (0,646 mol), az 5. példa szerint előállított vegyületet 650 ml ecetsavban 14 ml tömény kénsav jelenlétében 15 percig forralunk. Az intenzív széndioxidfejlődés megszűnése után kapott oldathoz 40 g nátriumacetátot adunk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml, majd kétszer 300 ml diklórmetánnal kirázzuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer 250 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A maradékról először 500 ml diklór-metánt, majd 300 ml n-heptánt desztillálunk le. A maradékot 130 ml 2-propanolból átkristályosítjuk, szűrjük, kétszer 15 ml jéghideg 2-propanollal, majd kétszer 75 ml n-hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. Kitermelés: 93,4 g (87%) cím szerinti vegyület Op.: 94-95 °C *H—MMR (CDCI3): 5 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8.4 s(lH). ■ 7. példa ( 5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil ) -ecetsav 57 g (1,42 mol) nátrium-hidroxid 350 ml vízzel készült oldatához 25 °C-on keverés közben egy részletben 93,4 g (0,563 mol), a 6. példa szerint előállított vegyületet adunk és az elegyet 2 percig keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 70 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük és 5 145 ml tömény sósavat adunk hozzá. Ismételt hűtés után először 350 ml, majd kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A mara- 10 dékról először 250 ml diklór-metánt, majd 150 ml n-hexánt desztillálunk le. A maradék állás közben kikristályosodik. Kitermelés: 91,5 g (98%) cím szerinti vegyület. Op.: 90-91 °C (benzol) 15 'H-NMR (CDCI3): 5 2,6 s (3H), 4,0 s (2H). 89 236 8. példa 2Q ( 5-Metil-4-karboxi-3-izoxazolil) -ecetsav 91,5 g (0,55 mol), a 7. példa szerint előállított vegyületet 100 ml víz és 100 ml tömény sósav elegyében három órán át forralunk. A reakpióelegyet lehűtjük, a kivált terméket szűrjük, kétszer 40 ml 25 jéghideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 95,7 g (92%) cím szerinti vegyület. Op.: 230-231 °C (víz) 'H-NMR (DMSO-d6): S 2,4 s (3H), 3,55 s 9. példa Etil-(5-metil-4-etoxikarbonil-3-izoxazol)-acetát 35 a) 95,7 g (0,517 mol), a 8. példa szerint előállított vegyületet 550 ml etanol és 160 ml tömény kénsav elegyében 8 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet 500 g jég és 1500 ml víz elegyébe öntjük, a kapott oldatot először 500 ml, majd kétszer 250 ml 40 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 400 ml vízzel mossuk, majd a szerves részt vákuumban bepároljuk. A maradékról először 500 ml diklór-metánt, majd 250 ml n-hexánt desztillálunk le, és az így kapott maradékot vákuumdesztil- 45 lációval tisztítjuk. Kitermelés: 91,3 g (73%) cím szerinti vegyület. Fp.: 113-115 °C (0,2 Hgmm) Op.: 21 °C 'H-NMR (CDCIj): 8 1,22 t (3H), 1,30 t (3H), 50 2,6 s (3H), 3,85 s (2H), 4,15 q (2H), 4,25 q (2H). b) 32 g (193 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat 150 ml etanol és 75 ml tömény kénsav elegyével ,16 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk. A re- 55 akcióelegyet 250 ml víz és 250 g jég keverékébe öntjük, majd .először 150, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist 200, majd 100 ml vízzel mossuk. Ezután a diklórmetánt ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml di- 60 klór-metánt adunk, s azt is ledesztilláljuk. Kitermelés: 22 g (47%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a 9a) példában megadottakkal. 65 4
