189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 legedjen fel, és hozzáadtunk 200 ml 2M sósav-oldatot. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk és vizes etanolban átkristályosítottuk. 2- Bróm-6-(4-toluoil)-piridint kaptunk színtelen tűkristályok alakjában, op. 97-98 °C. Termelés: 12,2 g. 200 g 2-bróm-6-(4-toluoil)-piridin, 85 ml. etilénglikol, 32 g p-toluol-szulfonsav és 11 ml benzol elegyét Dean/Stark csapdával ellátott desztilláló feltétű lombikban addig forraltuk, amíg a vízképződés le nem lassult (16 óra alatt mintegy 20 ml vizet különítettünk el). A lehűtött oldatot 100 g nátriumkarbonátot tartalmazó jeges vízbe öntöttük keverés közben. A benzolos fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és 500 ml körüli térfogatig bepároltuk. Lehűtéskor első generációként 170 g 2-(6-bróm-2-piridil)-2-(4-tolil)-l,3-dioxolánt kaptunk (1. számú vegyület), op. 113-114 °C. Az anyalúgot petroléterrel hígítva egy második generációt kaptunk 34 g mennyiségben, op. 109-112 °C. A bepárlás után visszamaradt 31 g anyagot visszavezettük egy következő reakcióba. 70 g 1. számú vegyület 800 ml vízmentes toluollal készített oldatát 5 óra alatt hozzácsepegtettük 200 ml 1,6M hexános butil-lítium-oldat és 200 ml toluol elegyéhez, -65 és -72°C közötti hőmérsékleten, nitrogén alatt. A reakcióelegyet további 30 percig tartjuk -70°C-on, majd 35 perc alatt hozzáadunk 40 ml vízmentes dimetilformamidot, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk -70 és -60°C közötti hőmérsékleten. Az elegyhez 400 ml 2 n sósav-oldatot adtunk, és hagytuk, hogy - 10 °C körüli hőmérsékletre melegedjen fel. 30 perc elteltével körülbelül 90 ml 2n vizes ammóniumhidroxid-oldatot adtunk hozzá, ilyen módon beállítva 7-8 közé a pH értékét. A toluolos fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat jeges vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban 50 °C alatti hőmérsékleten bepároltuk. A maradékot 3 °C-on tartva 63,9 g kristályos 2-(6-formil-2-pirídil)-2-(4-tolil)-1,3- dioxolánt kaptunk, op. 52-63 °C. 2,5 g fenti módon előállított aldehidet 10 ml 1,2- dimetoxi-etánban oldottunk, és az oldatot hozzáadtuk 2 g trietil-foszfono-acetátból és 0,22 g nátriumhidridből 1,2-dimetoxi-etánban előállított foszfonát-karbanionhoz. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, 25 ml éterrel hígítottuk, és hozzáadtunk 5 ml 2N sósav-oldatot. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó olajat 20 ml etanolban oldottuk, amely 3 ml koncentrált sósavat és 3 ml vizet tartalmazott. Az oldatot 10 percig melegítettük vízfürdőn, majd jeges vízzel hígítottuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítottuk, és éterrel extraháltuk. Az éteres oldat bepárlásával etil-(E)-3-[6- (4-toluoil)-2-piridil]-akrilátot kaptunk (2. számú vegyület), amely ciklohexánból színtelen lemez alakú kristályok alakjában vált ki, op. 108-111 °C. Termelés: 1 g. 7,2 g trifenil-2-pirrolidino-etil-foszfóniumbromid 75 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt hozzáadtunk 10 ml 1,64M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perc elteltével 4,8 g 2. számú vegyületet adtunk az elegyhez 50 ml toluolban. Az eredetileg narancsszínű szuszpenzió mély bíbor lett, majd lassan a sárgáig halványult, miközben 2 órán át melegítettük 75 °C-on. A lehűtött oldatot 150 ml éterrel hígítottuk, és 50 ml 2M sósav-oldatot adtunk hozzá. A vizes fázist elválasztottuk, éterrel mostuk, jeges hűtés közben káliumkarbonáttal meglúgosítottuk, és éterrel extraháltuk. A bepárlással nyert izomer észterkeveréket 20 ml 1M nátriumhidroxid-oldatot tartalmazó 100 ml etanolban oldottuk, és vízfürdőn, csökkentett nyomáson részlegesen bepároltuk 5 percig. A visszamaradó vizes oldatot 20 ml 0,5M kénsav-oldattal semlegesítettük, és az oldatot szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 3 x 50 ml forró izopropanollal extrahál tuk, és az extraktumokat a kristályosodás kezdetéig bepároltuk. Az (E)-3-[6- (3-pirrolidino-1 -)4-tolil(-prop-1 E-enil)-2-piridil]akrilsav („A” vegyület) izopropanolból átkristályosítva 222 °C-on olvadt (bomlás közben). 2. példa 3-[ 6-(3-Pirrolidino-l-)4-tolil(-prop-lE-enil)-2- piridil]-propionsav („B" vegyület) 3g, az 1. példában leírt módon előállított 2. számú vegyületet 100 ml alkoholban oldottunk, az oldathoz hozzáadtunk 1 g Raney-nikkelt, és addig kevertük hidrogén alatt szobahőmérsékleten és légköri nyomáson, amíg az elegy a számított mennyiségű hidrogént fel nem vette (ehhez mintegy 45 percre volt szükség). A redukált észtert szűréssel, bepárlással nyertük ki, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként petrolétert használva. A kapott észtert Wittig-reagenssel reagáltattuk az 1. példában ismertetett módon, majd hidrolizáltuk. Két izomer karbonsav keverékét kaptuk, s az izomereket etil-acetát és petroléter elegyéből végzett frakción ált kristályosítással választottuk szét. A kevésbé oldható E-izomer, a 3-[6- (3-pirrolidino- l-)4-tolil(-prop-lE-enil)2-piridil]propionsav („B” vegyület) 156-157 °C-on olvadt. 3. példa ( E)-3-[6-(3-Dimetil-amino-l-)4-tolil( -prop-lE- enil)-2-piridil]-akrilsav („C” vegyület) Az 1. példa szerint előállított 2. számú vegyületet lrifenil-(dimetil-amino-etil)"foszfónium-bromídból az 1. példában ismertetett módon nyert Wittigreagenssel reagáltatva izomer savak keverékét kaptuk. Az izomereket etil-acetátból végzett frakcionált kristályosítással választottuk szét. A kevésbé oldható E-izomert, az (E)-3-[6-(3-dimetil-amino-l-)-4-tolil(-prop-lE-enil)-2-piridil]-akrilsavat („C” vegyület) izopropanolból végzett kristályosítással tisztítottuk, op. 222-225 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
