189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 4. példa (E)-3-[6-( 3-Pirrolidino-l- ) 4-toli! ( -prop-lE- enil) -2-piridil J-akrilsav 56,g 2-bróm-6-(4-toluoil)-piridin, 25 ml akrilsavetilészter, 30 ml trietil-amin, 0,4 g palládium(II)acetát, 0,9 g trifenil-foszfin és 50 ml acetonitril elegyét autoklávba töltöttük, és keverés közben 6 órán át hevítettük 150 °C-on. Lehűtés után a szilárd terméket összetörtük, vízzel és alkohollal mostuk, és alkoholból átkristályosítottuk. 51 g 2. számú vegyületet kaptunk színtelen prizmák alakjában, op. 110-112 °C. 72 g trifenil-2-pirrolidino-etil-foszfóniumbromidot 750 ml vízmentes toluolban szuszpendáltunk nitrogén alatt, jéggel hűtöttük, és 15 perc alatt hozzáadtunk 100 ml 1,6M hexános butil-lítiumoldatot. A hütőfürdőt eltávolítottuk, és a keverést 6 órán át folytattuk. Az elegyet ismét jéggel hűtöttük, és 30 perc alatt hozzáadtuk 48 g, fentiek szerint előállított 2. számú vegyület 500 ml vízmentes toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 2 órán át 75 “C hőmérsékletű fürdőben tartottuk. Másnap,“jeges hűtés közben 500 ml 2M sósav-oldatot adtunk hozzá. A vizes fázist elválasztottuk, éterrel mostuk, ammóniumhidroxid-oldattal jeges hűtés közben meglúgosítottuk, és éterrel extraháltuk. Szárítás és bepárlás után bázikus észterek 46 g mennyiségű keverékét kaptuk. 75 ml koncentrált kénsavat adtunk hozzá, és az elegyet 150 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítettük, és 5 percig kevertük. Gyors lehűtés után az elegyet óvatosan hozzáadtuk 500 ml metanolhoz. Az oldatot 1 órán át forraítuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban 200 ml térfogatúra pároltuk be, feleslegben vett jégre öntöttük; és ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Éterrel extraháltuk, az extraktumokat mosás után szárítottuk, és bepároltuk, 39 g olaj maradt vissza. Ehhez 750 ml etanolt és 150 ml 1M nátriumhidroxid-oldatot adtunk, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson hevítettük vízfürdőn az alkoholok lehető leggyorsabb eltávolítása érdekében. A visszamaradó vizes oldathoz 150 ml 0,5M kénsav-oldatot adtunk, és a semleges oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 4x 200 ml forró izopropanollal extraháltuk. Részleges bepárlás és lehűtés után 19 g (E)-3-[6-(3-pirrolidino-l-)4-tolil(-prop-lE-enil)-2-piridil]-akrilsavat kaptunk, op. 220 °C (bomlik). 5 példa (E)-3-[6-(3-Pirrolidino-l-)4-tolil( -prop-lE- enil ) -2-piridil]-akrilsav 91 g 2-bróm-6-(I,3-dioxolán-2-il)-piridin 50 ml toluollal készült oldatát nitrogén alatt hozzáadtuk 260 ml 1,6M butil-lítium-oldat és 1,1 liter toluol elegyéhez keverés közben, -60 és —70 °C közötti hőmérsékleten. 2 óra elteltével hozzáadtuk 1-pirrolidino-3-(4-tolil)-propán-3-on 200 ml toluollal készített oldatát -70°C-on [a fenti vegyületet 85 g l-pirrolidino-3-(4-tolil)-propán-3-on-hidrokloridból szabadítottuk fel], és a reakcióelegyet további 3 órán át kevertük ezen a hőmérsékleten. Hagytuk, hogy az oldat - 20 °C-ra melegedjen fel, és hozzáadtunk 510 ml 2M sósav-oldatot. Az elválasztott vizes fázist éterrel mostuk, 10M nátriumhidroxidoldattal meglúgosítottuk 0 °C-on, és toluollal extraháltuk. Az extraktumok szárítása és bepárlása után 120 g olajat kaptunk. Ezt 200 ml 2M sósavoldatban oldottuk, és 30 percig tartottuk vízfürdőn. Lehűtés, meglúgosítás és újbóli elkülönítés után 115 g 2-[ 1 -hidroxi-3-pirroJidino-1 -(4-tolil)propil]-piridin-6-aldehidet kaptunk olaj alakjában. A nyers aldehidet 133 ml piridinben oldottuk, és 58 g malonsavval reagáltattuk 2 ml piperidin jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt végzett 1 órai forralás közben. Az elegyet vákuumban bepároltuk, a maradékot kevés jégecetben oldottuk, 2 liter vízzel hígítottuk, és hagytuk, hogy 0 °C-on kristályosodjon. A szilárd terméket metanollal észtereztük kénsav jelenlétében, így 27 g (E)-3-[6-(l-hidroxi-3-pirrolidino-l-)4-tolil(-propil)-2-piridil]-akrilsavmetilésztert kaptunk sötétszínű olaj alakjában. Ebből kis mintát petroléterben kristályosítottunk, színtelen prizmákat kaptunk, op. 75-77 °C. 25 g nyers észtert és 50 ml koncentrált kénsav elegyét 20 percig hevítettük 160°C-os olajfürdőn. Az 5. példában leírt módon végzett ismételt elkülönítéssel és hidrolízissel (E)-3-[6-(3-pirrolidino-l-)4- tolil( -prop-1 E-enil)-2-piridil]-ak rilsavat kaptunk szürkésfehér kristályok alakjában, op. 218-219 °C (bomlik). Izopropanolból végzett további átkristályosííás után az olvadáspont 222-223 °C lett. 6. példa 6-f 3 - Pirrolidino-1 - ( 4-tolil) -prop-1 E-enil] -piridin- 2-karbonsav 7 g 1. számú vegyület 80 ml vízmentes toluollal készített oldatát nitrogén alatt hozzácsepegtettük 20 ml 1,6M hexános butil-lítium-oldathoz keverés közben, - 60 °C-on. 3 óra elteltével 25 g szilárd széndioxidot adtunk hozzá. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 10°C-ra melegedjen fel, hozzáadtunk 20 ml 2M sósav-oldatot, és a kis mennyiségű szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk. A toluolos fázist leválasztottuk és bepároltuk. így 7 g olajat kaptunk. Ezt 10 percig hevítettük vízfürdőn 10 ml 6M sósav-oldattal, amely éppen annyi alkoholt tartalmazott, hogy tiszta oldat képződjön. Lehűtés és vízzel történő hígítás után ragacsos anyagot kaptunk, amelyet vízből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kaptunk, op. 151-153 °C. (A szűréssel, elválasztott kis mennyiségű szilárd anyag sósavas kezelésével további 0,9 g mennyiséget kaptunk ugyanebből az anyagból.) Amikor ezt a karbonsavat kénsav jelenlétében etanollal észtereztük, a reakcióelegy szokásos módon végzett feldolgozása után 2,8 g 6-(4-toluoil)piridin-2-karbonsav-etilésztert (4. számú vegyület) kaptunk színtelen olaj alakjában, amely lassan kristályosodott. ,A 4. számú vegyületet trifenil-2-pirrolidino-etilfoszfónium-bromidból az 1. példa szerinti módon előállított Wittig-reagenssel reagáltattuk, s hidrolízis után két geometriai izomer keverékét kaptuk. Az izomereket forró etil-acetáttal végzett extrakci-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
