189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 hisztamint is antagonizálhatjuk. Némelyik (I) általános képletű vegyületnél gyakorlatilag nem tapasztaltunk szedatív hatásokat, és alig találtunk antikolinergiás hatásokat. A- kezeléshez szükséges hatóanyag-mennyiség függ az illető vegyülettől, a beadás módjától és a kezelt személy állapotától, s nagyságát végül is az orvos határozza meg. Alkalmas orális dózis napi 0,003-1,0 mg/kg, előnyösen 0,04-0,24 mg/kg. Ha az „A” jelű vegyülettel (lásd az 1. példában és az 1. táblázatban) végezzük a kezelést emberen, a jellemző napi dózis 0,12 mg/kg testsúly. A kívánt napi dózist 1-6 kisebb egységben adjuk be meghatározott időközökben a nap folyamán. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket három kisebb egységben adjuk be, a dózis egy-egy alkalommal előnyösen 0,014-0,08 mg/kg testsúly, például ember számára 1-20 mg, célszerűen 4 vagy 8 mg. Jóllehet az (I) általános képletű vegyületet önmagában is beadhatjuk a kezelt személynek, a beadás előnyösen gyógyászati készítmény alakjában történik. A találmány szerinti eljárás ezért olyan gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amelyek akár az állatgyógyászatban, akár a humán gyógyászatban felhasználhatók, és amelyek valamely (I) , általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag és adott esetben további gyógyhatású anyagok mellett. A hatóanyag mellett a gyógyszerkészítmény tartalmazhat egy szimpatomimetikus hatású szert, például a pangáscsökkentő pszeudoefedrint, köhögéscsillapító anyagot, például kodeint, fájdalomcsillapítót, gyulladásgátlót, lázcsillapítót vagy köptetőt. Az alkalmazott egy vagy több- vivőanyagnak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy összeférhető legyen a készítmény többi alkotórészével, és ne legyen káros hatású a kezelt személyre vagy állatra. A találmány szerint orális, rektális, helyi, nazális, szemészeti vagy parenterális - szubkután, intramuszkuláris és intravénás - kezelésre alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő. A gyógyszerkészítményeket célszerűen dózisegységet tartalmazó formává alakítjuk. Előállításuk a gyógyszerkészítésnél ismert bármelyik módszerrel történhet. E módszerek mindegyikénél a hatóanyagot összekeverjük a vivőanyaggal, amely egy vagy több további alkotórészt is tartalmazhat. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot cseppfolyós vivőanyaggal vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel keverjük össze, majd a keveréket kívánt esetben gyógyászati készítménynyé alakítjuk. Orális beadáshoz használhatunk kapszulákat, tablettákat, ostyákat vagy porokat, amelyek meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény lehet még például granulátum, vizes szuszpenzió, nemvizes folyadékkal készült szirup, elixir, emulzió stb. A tablettákat sajtolással vagy öntéssel állíthatjuk elő, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. Sajtolt tabletták készítéséhez alkalmas tablettázó gépet használunk, s a hatóanyag szabadon önthető por vagy granulátum alakjában van jelen, adott esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekeverve. Az öntéssel készült tabletták előállítása a porított hatóanyagból és alkalmas vivőanyagból történik megfelelő gép segítségével. Szirupot úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot hozzáadjuk tömény, vizes cukoroldathoz, például szacharóz-oldathoz, amelyhez más segédanyagokat is adhatunk, például ízesítő anyagokat, a cukor kristályosodását késleltető szert, oldhatóságot növelő szert, mint több bázisú alkoholt, például glicerint vagy szorbitot, vagy alkalmas tartósítószereket. A rektálisan beadható készítmény kúp lehet, amely a szokásos vivőanyagokat tartalmazhatja, például kakaóvajat, hidrogénezett zsírokat vagy hidrogénezett zsírsavakat. A parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények általában steril vizes közegben tartalmazzák a hatóanyagot. Előnyösen a készítmény izotóniás a kezelt személy vagy állat vérével. Az orrba porlasztható készítmények a hatóanyag tisztított vizes oldatát tartalmazzák, tartósítószerekkel és izotóniás tulajdonságot biztosító szerekkel együtt. Olyan pH-értéket és izotóniás állapotot állítunk be, amely megfelelő az orrnyálkahártyák számára. A szemészeti készítményeket hasonló módon állítjuk elő, mint az orrba porlasztható készítményeket, azzal az eltéréssel, hogy a pH értékét és az izotóniás állapotot a szemnek megfelelően állítjuk be. A helyi kezelésre szolgáló készítmények oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák a hatóanyagot egy vagy több közegben, például ásványolajban, több bázisú alkoholokban vagy bármilyen, erre a célra szokásosan alkalmazott anyagban. Kívánt esetben segédanyagokat is adunk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. A fenti komponenseken kívül a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, például hígítószereket. puffer anyagokat, ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, felületaktív anyagokat, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket, antioxidánsokat stb. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa ( E)-3-{6-( 3-Pirrolidino-l~)4-toiil( -prop-lE- enU)~2-piridü]-akrüsav („A” vegyidet) 19,5 g 2,6-dibróm-piridin vízmentes éterrel (200 ml) készített szuszpenziójához - 50 °C-on keverés közben nitrogén alatt hozzáadtunk 50 ml 1,65 mólos hexános butil-lítium-oldatot. 45 perc elteltével 50 ml éterben oldott 10 g tolunitrilt adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertük - 50 °C-on. Hagytuk, hogy az elegy - 30 °C-ra me5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
