189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
189 223 2 tel reagáltatunk, ahol —C02Ri3 jelenléte karbonsavészter- vagy karbonsavamid-csoport. A reagáltatást célszerűen katalizátor és tercier-amin jelenlétében végezzük. A katalizátor palládium-acetátból és triaril-foszfinból áll, a tercier-amin előnyösen valamely vízoldható tercier-amin, például N-etilmorfolin. A (XX) általános képletü vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet fém-alkil vegyülettel, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd a képződő terméket egy (XXI) általános képletű vegyülettel viszszük reakcióba, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Ezt a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten, például — 90 és - 30 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen -70 és -40°C közötti hőmérsékleten végezzük, közömbös oldószerben, például toluolban és inert atmoszférában. A (X) általános képletű vegyületeket (XXII) általános képletű vegyületből, ahol R2, R3, R4 és R7 jelentése a fenti, is előállíthatjuk malonsawal. A reagáltatást célszerűen piridinben, bázis, például piperidin jelenlétében végezzük, magasabb hőmérsékleten, például 50-100 °C-on. A (XXII) általános képletű vegyületeket 2-bróm-6-(l,3-dioxolán-2-il)piridin vagy l-bróm-3-(l,3-dioxolán-2-il)-benzol és egy (XXI) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő, majd kívánt esetben acilezést végzünk. Például úgy járunk el, hogy 2-bróm-6-(l,3- dioxolán-2-il)-piridint összekeverünk butil-lítiummal közömbös oldószerben, például toluolban, alacsony hőmérsékleten, például -80 és -40°C közötti, célszerűen - 60 és - 70 °C közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában, majd hozzáadjuk a (XXI) általános képletű vegyületet. A reakciót célszerűen közömbös oldószerben, például toluolban hajtjuk végre alacsony hőmérsékleten, például —80 és -40°C közötti hőmérsékleten, célszerűen - 70 és - 60 °C közötti hőmérsékleten, közömbös, előnyösen nitrogén atmoszférában. A találmány szerinti f) eljárásnál a (XI) általános képletű vegyületet általában palládiumkatalizátor jelenlétében reagáltatjuk a HNR2R3 általános képletü aminnal. A reagáltatást célszerűen poláros aprotikus oldószerben, például acetonitrilben végezzük, magasabb hőmérsékleten, általában 20-100 °C között, előnyösen 30-80 °C között, különösen előnyösen 50-70 °C között. Ennél a reakciónál a (XI) általános képletű vegyületet célszerűen észter alakjában alkalmazzuk. A (XI) általános képletű vegyületeket előnyösen állíthatjuk elő az R8 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyület acilezésével. A reagáltatást előnyösen a megfelelő savanhidriddel végezzük, bázis, például trietil-amin jelenlétében. Azt tapasztaltuk, hogy 4-N,N-dimetil-amino-piridin katalizátorként történő alkalmazása megkönnyíti a reakció lejátszódását. A fenti, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy CH2=CHMgHal általános képletü Grignard-vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom, például brómatom. A reagáltatást a Grignard-reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között végezzük, például közömbös vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, és előnyösen cinkklorid jelenlétében. Ekkor ugyanis divinil-cink képződik, amely in situ reakcióba lép a (IX) általános képletű vegyülettel. Valamely (XII) általános képletü vegyületet általában az ekvimoláris mennyiségnél több erős ásványi sav, például kénsav jelenlétében izomerizálhatunk, magasabb hőmérsékleten, például 50-160 °C között, előnyösen 125-150 °C között. A (XII) általános képletű vegyületeket melléktermékekként állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló némelyik módszernél, s az elkülönítésük ismert módszerekkel történhet, például kromatográfiásan, vagy a két izomer eltérő mértékű oldhatósága alapján, alkalmas oldószer használatával. Azt tapasztaltuk, hogy amikor a (IV) általános képletű vegyületet szabad savként kívánjuk előállítani, gyakran előnyös a megfelelő észter szintézise, majd annak hidrolízise. A hidrolízist például alkálifémhidroxiddal, mint nátriumhidroxiddal végezhetjük, 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban. Egy vagy két kettőskötés redukciója, azaz az —NR2R3 általános képletű csoportban végződő láncban jelenlevő kettőskötés redukciója vagy a karboxilcsoportban végződő oldallánc kettőskötésének redukciója előnyösen hidrogénezéssel történhet. A hidrogénezést egy átmeneti fém katalizátor, például platina/szén katalizátor jelenlétében végezzük. Az észterek és a savamidok előállítása a megfelelő karbonsavból, valamint a karbonsavak előállítása a megfelelő észterből vagy amidből önmagukban ismert módszerekkel történhet. Azok a közbenső termékek, amelyek új vegyületek, szintén a találmányhoz tartoznak. Ilyenek a (VI) - (XXIII) általános képletű vegyületek egy jelentős része. Előnyösek a (VI) - (XII) általános képletű közbenső termékek, különösen előnyösek a (VII), (IX), (X) és (XII) általános képletű közbenső termékek. Az (I) általános képletű vegyületek ugyanolyan célokra használhatók fel, mint a triprolidin, nevezetesen a meghűléseknél és a szénanáthánál jelentkező orrdugulás tüneteinek megszüntetésére és olyan allergiás állapotok tüneti kezelésére, mint amilyen a nazális allergia, az évenként fellépő szénanátha, a csalánkiütés, az aiigioneurotikus ödéma, az allergiás kötőhártyagyulladás, az élelmiszerek, gyógyszerek és szérumok által kiváltott allergiás reakciók, rovarcsípések és méhcsípések által kiváltott reakciók stb. A vegyületek viszketésenyhítő aktivitása is felhasználható például a következő állapotok kezelésénél: allergiás bőrbetegségek, Vidal-betegség, helyi viszketés, nem-specifikus eredetű viszketés, például ekcéma, és specifikus eredetű viszketés, például bárányhimlő, fényérzékenység és napozás okozta leégés. Az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyiségének beadásával tehát tünetileg kezelhetjük az allergiás állapotokat. Emellett az új vegyületek beadásával az endogén módon felszabadult 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 6
