189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 zömbös oldószerben, például éterben, mint tetrahidrofuránban végezzük, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0 °C és 50 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten. A falálmány szerinti c) és d) eljárás lényegében szokásos Wittig-reakció, és így analóg az alábbi szakirodalmi helyen leírtakkal: Organic Reactions, 14, 270-490 (1965); Pure and Applied Chemistry, 9, 245-254 (1964). A reagáltatást általában olyan vízmentes oldószerben végezzük, amely közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között,— 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös oldószerek például a következők: toluol, benzol, tetrahidrofurán, dioxán, glikoléterek és 1-6 szénatomos alkiléterek, így etiléter. A Wittig-reagenst többnyire úgy állítjuk elő, hogy valamely foszfóniumsót erős bázissal reagáltatunk, például 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-lítium vegyülettel, így butil-lítiummal, vagy fémhidriddel, így nátriumhidriddel, megfelelő közömbös oldószerben, amint arra fentebb már utaltunk. A találmány szerinti c) eljárásnál a Wittigreagenst előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (Rio)2PO(CH2)dC02R6 általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése a fentebb megadott, R10 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, d értéke 1-6, vagy egy (R9)3P(CH2)dC02R6 általános képletű vegyületet, ahol R9 és R6 jelentése a fentebb megadott, d értéke 1-6, erős bázissal, például nátriumhidriddel reagáltatunk alkalmas közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetoxietánban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. A Wittig-reagens és a (VIII) általános képletű vegyület közötti reakciót általában úgy végezzük, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet 0-50 °C- on, előnyösen szobahőmérsékleten hozzáadjuk a Wittig-reagenshez. A (VIII) általános képletű vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő alkoholt oxidáljuk, például báriummanganáttal halogénezett alkán, így diklórmetán jelenlétében, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0°C és 75 °C között. Az alkoholt a megfelelő karbonsav vagy észtere, azaz olyan (I) általános képletű vegyület redukciójával állíthatjuk elő, ahol R, jelentése —(CH2)0— csoport. A redukciót fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel végezhetjük közömbös oldószerben, mint valamely éterben, így dietiléterben, 0-75 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen visszafolyatás közben. A találmány szerinti d) eljárásnál a Wittigreagens többnyire egy (R9)3P=CHCH2NR2R3 általános képletű vegyület, amelyet a megfelelő (R9)3P+CH2CH2NR2R3 Hal“ általános képletű foszfóniumsóból erős bázissal szabadíthatunk fel. A képletekben R2 és R3 jelentése a fenti, R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. A reagáltatást célszerűen közömbös oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban végezzük, 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten. Erős bázisként célszerűen egy alkil- vagy aril-lítium vegyületet, például butil-lítiumot, vagy egy fémhidridet, például nátriumhidridet használunk. Különösen előnyösnek találtuk, ha butil-lítiumot toluolban szobahőmérsékleten alkalmazunk. Az (R9)3P+CH2CH2NR2R3 Hal“ általános képletű foszfóniumsók ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például az 1 1611 201 sz. nagybritanniai szabadalmi leírást). Az R, helyén — CH=CH— csoportot tártál-, mazó transz (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5 és X jelentése a fenti, egy (XVI) általános képletű akrilát-észterrel, ahol R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk palládium-acetátból álló katalizátor, egy triaril-foszfin és egy tercier-amin, például trietilamin vagy tributil-amin jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, például 120-180 °C-on, célszerűen 140-150 °C-on. A reagáltatásnál nyomást is alkalmazhatunk, ha arra a kívánt hőmérsékletérték eléréséhez szükség van. Kívánt esetben oldószert, például acetonitrilt is alkalmazhatunk, és a reakciókomponenseket lezárt edényben, nyomás alatt hevíthetjük [például R. F. Heck és munkatársai, J. Org. Chem., 43, 2947 (1978)]. A (IX) általános képletű vegyületeket valamely (XVII) általános képletű vegyületből is előállíthatjuk, ahol R4 jelentése a fenti, Ru és Ri2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy együttesen legfeljebb 6 szénatomos gyűrűs ketált képezhetnek. A (XVII) általános képletű vegyületet vagy malonsavval reagálhatjuk alkalmas bázis, például piridin vagy piperidin jelenlétében, vagy egy Wittig-reagenssel, amelyet a (XVIIIA) vagy (XVIIIB) általános képletű foszfóniumsóból állítunk elő bázissal, alkalmas oldószerben, ahol Hal, R6, R9, R10 és d jelentése a fenti. A (IX) általános képletű ketont a ketál védőcsoport savas hidrolízisével állítjuk elő. Kívánt esetben az R, csoportban jelenlevő kettőskötést redukálhatjuk, hidrogénnel, katalizátor, például palládium/szén jelenlétében. A (XVII) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő ketállá alakítással. Ehhez mono- vagy dihidroxi-vegyülettel reagáltatjuk sav katalizátor jelenlétében, majd egy fém-alkil vegyülettel, például butil-lítiummal reagáltatjuk, végül dimetilformamiddal kezeljük. A reagaltatást előnyösen alacsony hőmérsékleten ( - 60 °C alatt) végezzük, oldószerben, például toluolban. A (XV) általános képletű vegyületet viszont úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol R5 és X jelentése a fenti, fém-alkil vegyülettel, például butil-lítiummal reagáltatunk alkalmas oldószerben, mint toluolban, majd a kapott terméket egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R4 jelentése a fenti. A találmány szerinti e) eljárásnál a (X) általános képletű vegyületből víz lehasítására előnyösen koncentrált kénsav alkalmazható, magasabb hőmérsékleten, például 100-200 °C között, célszerűen 125-150 °C között. A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XX) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, egy CH2=CHC02R13 általános képletű vegyület-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
