189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 . 189 223 2 sav, ahol Rlt R4 és X jelentése a fenti, észterét, amidját vagy sóját a =CHCH2NR2R3 általános képletü oldalláncot bevivő Wittig-reagenssel reagáltatjuk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, majd kívánt esetben a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk; vagy e) az A és B helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rl5 Rji R3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (X) általános képletü vegyületből, ahol Rj, R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, R7 jelentése hidrogénatom, egy R7OH általános képletű vegyületet, ahol R7 jelentése a fenti, hasítunk ki; vagy f) az (A és B) helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R,, r2, r3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (XI) általános képletü vegyületet, ahol Rj, R4 és X jelentése a fenti, R8 jelentése 1-4 szénatomos aciloxicsoport, egy HNR2R3 általános képletü aminnal reagáltatunk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon egy másik (I) általános képletü vegyületté alakítunk, vagy egy kapott (I) általános képletü karbonsavat észterré, amiddá vagy sóvá alakítunk, vagy észteréből, amidjából vagy sójából felszabadítjuk. Például egy (XII) általános képletü vegyületet, ahol R,, R2, RS, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, izomerizálhatunk, vagy olyan (I) általános képletü vegyületet, amely egy vagy több kettőskötést tartalmaz, redukálhatunk. A találmány szerinti a) eljárásnál a (VI) általános képletben L célszerűen olyan kilépő csoportot jelent, amilyent J. March definiál (Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 683. és 895. oldal, McGraw Hill, New York, 1977), például —BR, klóratom, toluolszulfonát, metánszulfonát, aciloxi-, mint acetátcsoport stb. A (VI) általános képletü vegyület és az amin reakcióját általában olyan oldószerben végezzük, amely alkalmas az ilyen kiszorításos reakciók kivitelezésére. így az oldószer lehet poláros oldószer, például 1-4 szénatomos alkanol, vagy poláros aprotikus oldószer, például dimetilszulfoxid. A reakcióhőmérséklet többnyire 0-180 °C. A (VI) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyület észterét egy savval vagy egy megfelelően reakcióképes savszármazékkal reagáltatjuk, majd kívánt esetben az észtercsoportot karbonsavcsoporttá alakítjuk. Alkalmas reagensek erre a célra például a hidrogénhalogenidek, halogénezett foszforvegyületek, mint a foszforpentaklorid vagy a foszforoxiklorid, szulfonil-kloridok, mint a metánszulfonil-klorid vagy a p-toluolszulfonil-klorid, vagy a savanhidridek, mint az ecetsavanhidrid. A (VI) általános képletü vegyületek előállítási reakcióját rendszerint alkalmas oldószer jelenlétében, önmagukban ismert körülmények között végezzük. Például aprotikus oldószert, így étert vagy halogénezett szénhidrogént alkalmazunk, és a reagáltatást bázis, például egy tercier-amin, mint trietil-amin jelenlétében, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0-100 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. Ha bázisként egy tercier-amint használunk, ennek feleslegét alkalmazhatjuk oldószerként. A fentebb említett hidroxil-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletü vegyületet alkalmas Wittig-reagenssel reagáltatunk, amely védett hidroxilcsoportot tartalmaz. A Wittig-reagens például az (a) általános képletü vegyület lehet, ahol R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, s ezt a vegyületet erős bázis segítségével szabadítjuk fel a megfelelő (b) általános képletü foszfóniumsóból, ahol R9 jelentése a fenti. Mind az (a), mind a (b) általános képletben Hal jelentése klóratom vagy brómatom. A (VI) általános képletü vegyületeket egy (XI) általános képletü vegyület átrendezésével is előállíthatjuk. Ezt az átrendezést célszerűen katalizátor, például egy szolubilizált palládium katalizátor mint bisz(benzonitril)-palládium(II)diklorid vagy bisz(acetonitril)-palládium(II)diklorid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így egy poláros aprotikus oldószerben, például acetonitrilben végezzük, nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 20-120 °C-on, különösen előnyösen 40-90 "C-on. A találmány szerinti b) eljárásnál a (VII) általános képletü vegyület és az alkil-litium reakcióját, majd a széndioxidos kezelést célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban vagy egy éterben, mint tetrahidrofuránban, és közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt végezzük, alacsony hőmérsékleten, például -80°C és -20°C között. Az alkil-lítium vegyület előnyösen butil-lítium. Előnyösen a reakciót toluolban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, nitrogén alatt, — 80 °C és -50°C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletü vegyületet a (XIII) általános képletü vegyület redukciójával állíthatjuk elő, olyan reakciókörülmények között, amelyek nem befolyásolják az R; szubsztituenst. A (XIII) általános képletben R2, R3, R4 és Rs, valamint X jelentése az (I), illetve (VII) általános képletnél megadott. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel végezzük átmeneti fém katalizátor, például platina/szén katalizátor jelenlétében. A (XIII) általános képletü vegyületet valamely (XIV) általános képletü vegyületből, ahol R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rs jelentése a (VH) általános képletnél megadott, alkalmas Wittig-reagenssel állíthatjuk elő. Analóg Wittig-reakciókat a leírásban ismertetünk, és az alkalmazott Wittig-reagens előnyösen az (R9)3P=CHC'H2NR2R3 általános képletű vegyület, amelyet a megfelelő (R9)3P+CH2CH2NR2R3 Hal” általános képletü foszfóniumsóból szabadítunk fel erős bázissal, ahol HaC jelentése kloridion vagy bromidion, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Erős bázisként általában 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-lítium vegyületeket, például butillítiumot, vagy fémhidrideket, például nátriumhidridet alkalmazunk. A reagáltatást célszerűen egy kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
