189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 Hagytuk, hogy a reakcióelegy 0 °C körüli hőmérsékletre melegedjen fel, majd 1 liter 4n vizes sósavoldatra öntöttük. Az éteres fázist elválasztottuk, és a vizes fázist 2 x 300 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres fázisokat 500 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen (Waters Prep 500) kromatografáltuk diklórmetán alkalmazásával. Ilyen módon 93,8 g alfa-(6-bróm-2-piridil)-4- klór-benzil-alkoholt kaptunk, op. 64,5-65 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál (szilikagél, hexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegye) az Rrérték 0,56. MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 4,39 (dublett, 1H), 5,71 (dublett, 1H), 7,04-7,51 (multiplen, 7H). Analízis a C12H9BrClNO képlet alapján: számított: C 48,27%, H-3,04%, N 4,69%, talált: C 48,32%, H 3,05%, N 4,67%. 88 g benzhidrolt, amelyet a fenti módon állítottunk elő, 400 ml diklórmetánban oldottunk, és az oldatot hozzáadtuk 120 g piridinium-klór-kromát 500 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához keverés közben. 22 óra elteltével az oldószert dekantáltuk, és a visszamaradó anyagot 4 x 250 ml éterrel mostuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 g Florisilen keresztül szűrtük, és bepároltuk. 78,6 g pelyhes anyag maradt vissza, amelyet hexán és diklórmetán elegyéböl átkristályosítottunk. 71,8 g 2-bróm-6-(4-klór-benzoil)-piridint kaptunk, op. 83;5-84 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál (szilikagél, hexán és etilacetát 4 : 1 arányú elegye) az Rf-érték 0,48. MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 7,26 8,16 (multiplen, 7H). Analízis a C12H7BrClNO képlet alapján: számított: C 48,60%, H 4,72%, N 2,38%, Cl 11,96%, Br 26,95%, talált: C 48,70%, H 4,68%, N 2,44%, Cl 11,92%, Br 26,87%. 60 ml 1,55M hexános n-butil-lítium-oldatot 45 perc alatt hozzácsepegtettünk 38,1 g (2-dimetilamino-etil)-trifenil-foszfónium-bromid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt. Az elegyet további 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtettünk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 27,3 g 2-bróm-6-(4-klórbenzoilj-piridint. A reakcióelegyet 20 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 80 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, szobahőmérsékletre lehűtöttük, és 500 ml vízre öntöttük. Az éteres fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat 500 ml hexánnal trituráltuk. A hexános fázist dekantáltuk, és bepároltuk. A visszamaradó nyers Z- és E-alkénizomereket szilikagélen kromatográfiásan (Waters Prep 500) választottuk el, diklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyének alkalmazásával. 7,53 g E-izomert és 15,19 g Z-izomert kaptunk. Az egyes izomereket ismételten kromatografáltuk szilikagélen, etilacetát alkalmazásával. (Z)-2-Bróm-6- [l-(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-allil]-piridin op. 56-62 °C, Rf-értéke 0,41 szilikagélen (metanol). MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 2,25 (szingulett, 6H), 3,11 (dublett, 2H), 6,26 (triplett, 1H), 7,04-7,64 (multiplett, 7H). Analízis a C,6H16BrClN2 képlet alapján: számított: C 54,64%, H 7,97%, N 4,59%, Cl 10,08%, Br 22,73%, talált: C 54,71%, H 7,99%, N 4,56%, Cl 10,07%, Br 22,69%. (E)-2-Bróm-6-[ 1 -(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-allilj-piridin, op. 69-70 ’C, Rj-értéke 0,52 szilikagélen (metanol). MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 2,22 (szingulett, 6H), 2,94 (dublett, 2H), 6,76 (kettős dublett, 1H), 7,02-7,45 (multiplett, 7H). Analízis a C16H16BrClN2 képlet alapján: számított: C 54,64%, H 7,96%, N 4,59%, Cl 10,08%, Br 22,73%, talált: C 54,55%, H 7,99%, N 4,56%, Cl 10,10%, Br 22,78%. 1,1 g fentiek szerint előállított Z-alként 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot - 70 °C-on kevertük nitrogén alatt, és 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 2,0 ml 1,5M hexános n-butillítium-oldatot. A reakcióelegyet további 15 percig kevertük — 70 °C-on, majd széndioxidgázt vezettünk az elegybe, hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot 10 ml vízben oldottuk, hozzáadtunk 3,1 ml 1 n sósavat, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot kromatografálva (Waters Prep 500, szilikagél, diklórmetán és metanol 3 : 1 arányú elegye) (Z)-6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-allil]-piridin-2-karbonsavat kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érték 0,26 (szilikagél, diklórmetán és metanol 3 : 1 arányú elegye). MMR-spektrum (60 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 2,83 (szingulett, 6H), 3,64 (dublett, 2H), 6,08 (triplett, 1H), 7,0-8,3 (multiplett, 7H), 8,9 (széles, kicserélhető). Az így kapott vegyületből 0,30 g mennyiséget 150 ml etanolban redukáltunk 10% platina/szén katalizátor 1,9 g mennyiségének jelenlétében, 72 órán át. A katalizátort Celite rétegen keresztül végzett szűréssel eltávolítót! uk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (Waters Prep 500) metanolban. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke 0,32 szilikagélen. metanolban. A terméket tovább tisztítottuk fordított fázisú kromatográfiás módszerrel (Clg, metanol és víz 55 : 45 arányú elegye). Ilyen módon 0,14 g 6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-propil]-2-piridin-karbonsavat kaptunk dihidrát alakjában (K'.31 C18-on, metanol és víz 55 : 45 arányú elegye). 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
