189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 2,30-2,70 (multiplett, 2H), 2,85 (szingulett, 6H) szuperponálódott a 2,70-3,15-re (multiplett, 2H), 3,83 (széles, kicserélhető), 4,40 (széles triplett, 1H), 6,90-7,45 (multiplett, 5H), 7,68 (kettős dublett, 1H), 8,13 (dublett, 1H). Analízis a CI7H19C1N202 • 2H20 képlet alapján: számított: C 57,54%, H 6,53%, N 7,89%, Cl 9,99%, talált: C 57,68%, H 6,52%, N 7,86%, Cl 10,10%. 28. példa 6-[l-( 4-Klór-fenil ) -3- ( dimetil-amino ) -propil]-2- piridin-karbonsav A fentiek szerinti előállított E- vagy Z-2-bróm-6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-allil]-piridin vagy az izomerek elegyének 10%-os platina/szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével 2-bróm-6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetilamino)-propil]-pi,ridint kaptunk. Általában a következőképpen jártunk el: 2,0 g E-bróm-olefin 150 ml abszolút etanollal készült oldatát 0,86 g 10%-os platina/szén jelenlétében 48 órán át kevertük hidrogén alatt. A reakcióelegyet Celiten keresztül szűrtük, és a redukciót további 96 órán át folytattuk 0,67 g friss katalizátor hozzáadása után. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáltuk (Waters Prep 500, metanol és diklórmetán 3 : 1 arányú elegye). Ilyen módon 0,66 g 2-bróm-6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-propil]-piridint kaptunk olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,22 (szilikagél, metanol). MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 2,18 (szingulett, 10H), 4,09 (széles multiplett, 1H), 7,0-7,5 (multiplett, 7H). Analízis a C16H,8BrClN2 képlet alapján: számított: C 54,33%, H 5,13%, N 7,92%, Br 22,60%, Cl 10,02%, talált: C 54,22%, H 5,17%, N 7,89%, Br 22,51%, Cl 9,99%. 0,25 g kapott bromidot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot nitrogén alatt — 70°C-ra hűtöttük, 10 perc alatt hozzáadtunk 0,42 ml 1,7M hexános n-butil-lítium-oldatot, és a keverést további 15 percig folytattuk -70°C-on. Széndioxidot buborékoltattunk át az oldaton, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 7,1 ml 0,1 n vizes sósav-oldatban oldottuk, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A visszamaradó habot szilikagélen kromatografáltuk (Waters Prep 500) metanolban. 0,08 g karbonsavat kaptunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,24 (szilikagél, metanol); K1 =3,1, töltet CI8, metanol és víz 55 : 45 arányú elegye. 29. példa (E)-6-[ 1-(4-Klór-fenil) -3- (dimetil-amino )propil]-2~piridil-akrilsav 1,44 g 2-bróm-6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetilamino)-propil]-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, - 70 °C hőmérsékletre hűtött oh datához nitrogén alatt, keverés közben hozzáadtunk 2,4 ml 1,7M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet további 5 percig kevertük — 70°C-on, majd 2 perc alatt hozzácsepegtettünk 1,5 ml vízmentes dimetilformamidot. Hagytuk, hogy az oldat felmelegedjen, majd hirtelen hozzáadtunk 5 ml vizet. A szerves oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 50 ml diklórmetánban oldottuk. Az így nyert oldatot 3 x 25 ml vízzel extraháltuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, végül bepárol uk. Nyers 6-[l-(4-klór-feni!.)-3-(dimetilamino)-propil]-2-piridin-karboxaldehidet kaptunk (az MMR-spektrumban a formilcsoport protonjának 5-értéke 10,05; 60 MHz, deutero-kloroform). Az aldehidet fordított fázisú kromatográfiának vetettük alá (C18, Waters Prep 500, acetonitril és víz 60 : 40 arányú elegye), K1 =6,3 (Cï8, acetonitril és víz 70 : 30 arányú elegye). A kapóit aldehidet nátriumhidrid segítségével előállított írietil-foszfono-acetát-nátriumsóval reagáltatok vízmentes toluolban, nitrogén alatt, majd a terméket éteres extrakcióval elkülönítettük. Nyers 6-[l -(4-klór-fenil)-3-(dimeti-amino)-propilj- 2-piridil-akrilsav-etilésztert kaptunk (K1 = 8,3; C18, acetonitril és víz 70 : 30 arányú elegye). MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform): 1,32 (triple«, 3H), 2,15 (multiplett, 10H), 4,25 (multipletl, 3H), 6,75-7,80 (multiplett, 9H). A kapó« észtert 4 ekvivalens mennyiségű nátriumhidrox ddal hidrolizáltuk vizes metanolban. A reakcióelegyet l n vizes sósav-oldattal semlegesítettük, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz metanolt adtunk, szűrtük, és a metanolt vákuumban eltávolítottuk. A nyer? savat fordított fázisú kromatográfiának vetettük alá (C18, metanol és víz 40:60 arányú elegye). Ilyen módon (E)-6-[l-(4-klór-fenil)-3-(dimetilamino)-p~opil]-2-piridil-akriIsavat kaptunk (K1 = 5,7. C1B, metanol és víz 30 : 70 arányú elegye). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érték 0,40 (szilikagél, metanol). MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) ö-értékek: 2,40 (szingulett, 6H) szuperponálódva 2,0-3,0-r.i (multiplett, 4H), 3,97 (széles triplett, 1H), 6,65-7,70 (multiple«, 9H), 11,5 (széles szingulett, kicserélhető). 30. példa ( E) -3-[6- ( 3-Acetoxi-1 - )4-tolil ( -prop-1 E-enil ) -2- piridilj-akrilsav-etilészter 1,0 g (E)-3-[6-(l-acetoxi-l-)-4-tolil(-prop-2-enil)- 2-piridil]-akrilsav-etiIészter, 50 mg bisz(benzonitril)-paIIádium(II)-klorid és 25 ml acetonitril elegyét 24 órán át forraltuk nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot vákuumban bepárolva sötétvörös olajat kaptunk, amely a sztereoizo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
