189215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-dialkil-indolin-származékok előállítására
1 189215 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 3,3-dialkil-indolin-származékok előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A képletben R, és R2 azonos 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek; R3 faj hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben, vagy (b) 1-5 szénatomos alkoxicsoport az 5- vagy 7-helyzetben, és R4 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az I általános képletü vegvületek közül előnyösek azok, amelyek képletében az egyes szimbólumok és ezek kombinációi a következők: (1) Rj és R2 metílcsoportot jelent; (2) R3 (a) hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, elsősorban hidroxil-, metoxi- vagy etoxi-, kiváltképpen etoxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben, vagy (b) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, elsősorban etoxicsoport az 5- vagy 7-helyzetben; (3) R4 hidrogénatom. R3 előnyösen az 5- vagy 6-helyzetben van. A találmány szerint előállított vegyületek egy csoportját azok a fentiekben ismertetett I általános képletű indolinok képezik szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, amelyek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport az 5-helyzetben. A találmány szerint előállított vegyületek egy további csoportját'azok a fentiekben ismertetett I általános képletű indolinok képezik szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, amelyek képletében R3 hidroxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport a 6-helyzetben. A fentiekben definiált I általános képletű indolinok előállíthatok szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában oly módon, hogy egy II általános képletű 2-oxo-indolint - a képletben R2, R2, R3 és R4 jelentése az I általános képlet szerinti és Z hidrogénatom vagy védőcsoport - redukálunk, és az így kapott indolin - amelynek képletében Z védőcsoport - védőcsoportját eltávolítjuk, kívánt ^esetben az így előállított I általános képletü indolint - amelynek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport - a N-atom megvédése mellett átalkilezzük, és így olyan I általános képletű indolint állítunk elő, amelynek képletében R3 egy másik 1-5 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy az előállított I általános képletű indolint - amelynek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben - éterhasításnak alávetve olyan megfelelő indolinná alakítjuk, amelynek képletében R3 hidroxicsoport és az I általános képletű indolint szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában izoláljuk. A fenti eljárást a szakirodalomból ismert módszerekkel végezhetjük. így a redukciót, például a II általános képletű 2-oxo-indolin redukcióját, végezhetjük az amid-csoportnak aminocsoporttá való átalakítására általában használatos redukálószerek egyikével. Erre a célra elsősorban megfelelő redukálószerek a fémhidridek, így LiAlH4, B2H6 és A1H3. A redukciót megfelelő módon inert oldóvagy hígítószer, például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. A II általános képletű kiindulási anyagok újak. Ha a II általános képletben Z védőcsoport, amit a redukció alatt megtartunk vagy, ha az előzetesen előállított I általános képletű indolinokat a N-atom megvédése mellett alkilezzük, akkor a III általános képletű köztitermékeket - a képletben R,, R2 és R4 jelentése az I általános képlet szerinti, R5 hidroxilvagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport és Z' védőcsoport - kapjuk. Ezek a vegyületek ugyancsak újak. A redukciós műveletnél a II általános képletü vegyület megfelelő Z védőcsoportja például benzilcsoport. Ha egy előzetesen előállított I általános képletü indolint átalkilezünk, akkor a megfelelő védőcsoportok az acilcsoportok, főképpen az acetilcsoport és a benzilcsoport. A védőcsoport eltávolítását végezhetjük a szakirodalomból ismert eljárások egyikét használva, pédául hidrolízissel vagy hidrogenolízissel. A hidrolízist végezhetjük savas vagy lúgos közegben, előnyösen vizes-alkanolos oldószerben, így víz-metanol vagy víz-etanol oldószerben, visszafolyatással. A hidrogenolízist, például a benzilcsoportokét, célszerűen palládium/szén katalizátor alkalmazásával, inert oldó- vagy hígító- S'.er, így metanol jelenlétében, például 20-60 °C hőmérsékleten, atmoszférikusán vagy ennél nagyobb nyomáson, H2 átvezetése mellett végezzük. Azoknál az I általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben, az éterhasítást ugyancsak a szokásos eljárásokkal végezhetjük, például bórtrihalogenidek, előnyösen BBr3 vagy HBr jelenlétében. A reakció megkönnyítése kedvéért éterhaí.ítást előnyösen olyan I általános képletű vegyüle'eken végzünk, amelyek képletében R3 jelentése l-metoxi- vagy 6-metoxi-csoport. Azoknak az I általános képletű indolmoknak, amelyek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport, az átalkilezését végezhetjük a fent ismertetett éterhasítással, majd ezt követő alkilezéssel, például egy megfelelő alkilhalogeniddel végzett reakcióval savelvonószer jelenlétében. Az átalkilezést szintén a N-atom megvédése mellett végezzük, például az éterhasítás előtt a N-atomot megvédjük, majd az alkilezés után a N-védőcsoportot eltávolítjuk. Átalkilezést - amint ezt már említettük - olyan I általános képletű indolinokon végezhetünk, amelyek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben, a III általános képletű köztitermékeken keresztül, amelyek képletében R5 mind hidroxicsoport lehet az 5- vagy 7-helyzetben, valamint a 4- vagy 6-helyzetben. Az I általános képletű indolin-termékeket szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában izolálhatjuk, és az így kapott szabad bázisokat savaddíciós sókká és az utóbbiakat szabad bázisokká alakíthatjuk. Gyógyászati alkalmazásra megfelelő savaddíciós sók mind az ásványi savakkal, így a sósavval vagy hidrogénbromiddal, mind pedig a szerves savakkal, például a maleinsawal képezett gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók. Azok a II általános képletü vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, az [Aj], illetve [A2] reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol a képletben R,, R2 és R4 az I általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
