189215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-dialkil-indolin-származékok előállítására
1 189 215 2 nos képlet szerinti jelentésűek, R'3 1-5 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, Z', Z" és Z'" védőcsoportok, amellett Z" előnyösen benzilcsoport és Z"' előnyösen acil-, elsősorban acetilcsoport és Hal halogénatom, főképpen klór- vagy brómátom. Az (a)-(k) különböző reakciókat a szakirodalomban az oxidol-szintézisre ismert eljárások szerint vagy a későbbiekben a találmány szerinti eljárást szemléltető példákban leírt módon végezhetjük. Az eljárás a következő alapvető műveleteket foglalja magába: (a) O-alkilezés, (b) reakció dietiloxaláttal terc-C4H9OK jelenlétében, (c) lúgos hidrolízis, (d) reakció H202-vel, (e) mono-alkilezés, (f) és (f') katalitikus hidrogénezés és melegítés, (g') és (g") acilezés, (h) fotokémiai ciklizálás, (i) dialki- Jezés, (j) mono-alkilezés és (k) a védőcsoportok eltávolítása, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel. A szintézis (h) műveletét a Heterocyles 8,251 (1977) szerint végezhetjük. Azokat a II általános képletü kiindulási anyagokat, amelyek képletében R3 hidroxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben, az olyan megfelelő IIA vagy IIB általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében R'3 a 4- vagy 6-helyzetben van, éterhasítással, például az I általános képletü vegyületekkel kapcsolatban a fentiekben már ismertetett módokon. Azok a IIA általános képletü vegyületek, amelyekben az R'3 csoportot hidroxicsoporttal helyettesítjük, természetesen a (k) művelettel analóg módon átalakíthatok a megfelelő IIB általános képletü vegyületekké. Feltéve, hogy R'3 a 4- vagy 6-helyzetben van, hasonlóképpen éterhasítást végezhetünk az (f) vagy (F') műveletek szerint és a (g')/(g") és (i)/(j) műveletek után kapjuk a IV általános képletü köztitermékeket, amelyek képletében az aciloxi-csoport a 4- vagy 6-helyzetben van. Ezeket azután hidrolizálhatjuk, s így a IIB általános képletü 4- vagy 6-hidroxi-analógokat kapjuk. A IV általános képletü vegyületek szintén újak. Mivel R'3 előnyösen metoxicsoport, azokat a IIA és IIB általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R'3 2-6 szénatomos alkoxicsoport,Cfelőnyösen az R'3 = metoxi-homológokból állítjuk elő a már ismertetett átéterezéssel. A reakcióvázlaton feltüntetett oxindol-szintézisen kívül más ismert oxindol-szintézisek is használhatók. Ilyen megfelelő alternatívákat ismertet a J. Chem. Soc. 2714 (1961); J. Org. Chem. 42/1340 (1977) és J. Am. Chem. Soc. 96, 5508-5512 (1974). A kiindulási anyagok, amelyek a találmány szerinti további 3,3-dialkil-indolinok előállításához szükségesek, a II általános képletü vegyületek előállítására ismertetett eljáráshoz hasonlóan előállíthatok. A találmány szerinti eljárást a példák szemléltetik. A példákban feltüntetett részek súlyrészben vannak megadva. I. példa a) 3,3~Dimetil-5~metoxi-indolin 11,8 ml 100%-os kénsavat 250 ml tetrahidrofuránban oldva - 5 °C-on, keverés közben, nitrogénatmoszférában 16,8 g LíA1H4 560 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adunk. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk, majd 28,0 g 3,3-dimetil-5-metoxi-indolin-2-ont 250 ml tetrahidrofuránban olvadva 0 °C-on 40 perc alatt a fenti elegyhez csepegtetünk. A reakcióelegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyhez telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk, és az így kapott csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 2 n metanolos sósavban feloldjuk. Az oldatot bepároljuk, a terméket etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Olvadáspont = 169-170 CC. A fenti eljáráshoz a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 1-Ai ■etil-5-metoxi-indolin-2-on 120,0 g 5-metoxi-indolin-2-ont 1,2 liter ecetsavanhidridben 4 órán át visszafolyatással melegítünk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vizes NaHC03-CH2C12 keverékével rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, be pároljuk és éterből átkristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 139-140°C. c) 3,3- Dimetil-5-metoxi-indolin-2-on 19,3 m! 2,34 mólos ciklohexános bútil-lítiumoldatotO °C-on, keverés közben, nitrogénatmoszférában 45 ml tetrahidrofurán és 7,9 ml hexametilfoszforsav-triamid keverékében oldott 6,35 ml diizopropií-aminhoz adunk. Az elegyet további 30 percig 0 ' C-on keverjük, majd - 78 °C-ra lehűtjük, és 93 g, b) szerint készített terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldva hozzáadunk. A reakcióelegyet további 1 órán át - 78 °C-on keverjük, 2,0 ml metil-jodidot adunk hozzá, majd állandó keverés mellett hagyjuk a hőmérsékletét szobahőfokra emelkedni. A keveréket 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk és további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A könnyen illő oldószer-komponenseket vákuumban lepároljuk, és a kapott keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva a hexametil-foszforsav-triamidot eltávolítjuk, és a maradékot etiléter-petroléter keverékéből átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 146-147 °C. Az anyalúgból még további terméket állíthatunk elő kromatográfiásan, 30 rész kovasavgél és CH2C12-CH30H (99 : 1) eluens alkalmazásával. 2. példa a) 3,3-Dimetil-5-izopropoxi-indolin A cím szerinti vegyületet az l.a) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. A termék hidroklo. ridjának olvadáspontja 210-212 °C. A szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 1 -Acetil-5-izopropoxi-indolin-2-on 5-izopropoxi-indoIin-2-onból állítjuk elő az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan. A terméket olaj alakjában kapjuk. c) 3,3-Dimetil-5-izopropoxi-indolin-2-on (kiindulási anyag) A b) szerinti művelet termékéből állítjuk elő az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
