189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189211 ; 2 az etilacetátos fázist elkülönítjük és pH = 8,1 értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva 312 mg terméket kapunk, melyet kloroformban felveszünk és 15 g 14 x 20 cm-es szilikagél oszlopon kromatografálunk. Az oszlopról 5% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk a terméket és 4ml-es frakciókat szedünk. A 14-27-es frakciókat összeöntjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 168 mg cím szerinti terméket kapunk. pnmr/CDCl3/delta/TMS a cím szerinti terméknek felel meg, amely azonos az 1. példában előállított vegyülettel. • 15. példa 6-ß- ( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3- karbonsav-benzilészter 0,25 ml tri(n-butil)-ónhidrid és 168 mg (0,31 mmól) 6-ß-bröm-6-a-(benziloxikarbonilaminometil)-penám-3-karbonsav-benzilészter 4 ml benzollal készített oldatát 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A benzolt ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 3 x 2 ml hexánnal eldörzsöljük. A kapott maradékot ezután etilacetát és víz elegyében felvesszük, az etilacetátos fázist elkülönítjük, telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva 1,1 mg olajat kapunk, melyet kloroformmal készült 4 g lxll cm-es oszlopon (szilikagél) kromatografálunk, a terméket 5% etilaeetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. 4 ml térfogatú frakciókat szedünk; a 3-5-ös frakciót összeöntjük és bepárolva 66 mg cím szerinti terméket kapunk, amely a pnmr vizsgálat szerint a 2. példa szerinti termékkel azonos. 16. példa 6-ß- ( Benzilaminometil ) -penám-3-karbonsav-1,1- dioxid 0,3 g (1,145 mmól) 7. példa szerinti ß-aminometil termék 30 ml metanollal készített opálos oldatához 0,117 ml (1,145 mmól) benzaldehidet, majd 47,6 mg (0,758 mmól) nátriumcianobórhidridet adunk' hozzá. Az elegyet nitrogén áramban 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűréssel derítjük és vákuumban habbá pároljuk be. A habot 30 ml vízben feloldjuk kétszer 20ml etilacetáttal extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. 130 mg fehér üvegszerű; cím szerinti terméket kapunk. * [pnmr/D20/delta/DSS 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,7-4,4 (5H, m), 4,38 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 4), 7,56 (5H, s). 0,1 g 7. példa szerinti ß-aminometil-vegyületet 0,098 ml fenilacetaldehiddel reagáltatunk az előző példa szerinti módszerrel. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a szilárd anyagot 20 ml etilacetáttal történő eldörzsöléssel nyerjük ki. A szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot az etilacetátos fázis vizes extraktumával egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 40 mg cím szerinti terméket kapunk. [pnmr/D20/delta/DSS 1,56 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,0-4,0 (ÓH, m), 4,28 (1H, m), 4,41 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 4,) 7,48 (5H, s)]. 17. példa 6-ß-( 2-Feniletilaminometil) -penám-3-karbonsav-1,1-dioxid 18. példa 6-ß- ( 4-Pikolilaminometil) -penám-3-karbonsav-1,1-dioxid 0,1 g (0,38 mmól) 7. példa szerinti ß-aminometil terméket 4 ml vízben szuszpendálunk. 0,040 ml (0,42 mmól)4-piridinkarbaldehidet, majd 15,8 mg (0,25 mmól) nátriumcianobórhidridet adunk hozzá, majd az elegyet nitrogén áramban 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az opálos oldatot derítjük, vákuumban koncentráljuk és a maradékot 5 ml vízben felvesszük. 10 ml etilacetáttal extraháljuk, fagyasztva szárítjuk és így a cím szerinti terméket fehér üvegszerű anyag formájában kapjuk. [pnmr/D20/delta/DSS 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s) 3,3-4,1 (5H, m) 4,35 (1H, s), 5,14 (1H, d, J = 4 Hz), 8,1 (4H, m)]. 19. példa 6-ß-(3~Pikolilaminometil)-penäm-3-karbonsav-1,1-dioxid Az előző példa szerint járunk el, de a 4-piridinkarbaldehid helyett 0,039 ml 3-piridinkarbaldehidet használunk és így 70 mg cím szerinti terméket kapunk. [pnmr/D20/delta/DSS 1,59 (3H, s), 1,71 (3H, s), 3,7-4,5 (5H, m), 4,45 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 4 Hz), 8,1 (4H, m)]. 20. példa 6-a-(Benzilaminometil)-penám-3-karbonsav-1,1- dioxid 0,5 g (1,91 mmól) 8. példa szerinti a-aminometil vegyületet 0,194 ml (1,91 mmól) benzaldehiddel és 79,4 mg (1,259 g) nátriumcianobórhidriddel reagáltatunk összesen 26 ml metanolban a 16. példa szerinti módon. 30 perces keverési időszak után a reakcióelegyet szűréssel tisztítjuk és vákuumban bepárolva habos maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 50 ml etilacetátban és 0,45 g nyers terméket csapunk ki hexán hozzáadásával. 0,35 g nyers terméket feloldunk 30 ml vízben, kétszer 30 ml etil» 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
