189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 211 . acetáttal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. , 0,28 g cím szerinti terméket kapunk. [pnmr/D20/delta/DSS 1,54 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,03 (3H, m), 4,33 (1H, s), 4,98 (1H, d, J == 2), 7,53 (5H, s)]. 5 21. példa 6- a- ( 2-Feniletilaminometil) -penám-3-karbonsav-1,1-dioxid 0 Az előző példa szerint járunk el, de benzaldehid helyett 0,446 ml fenilacetaldehidet használunk. Az izolálást annyiban módosítjuk, hogy a nyers terméket először gumiszerű termékként kicsapjuk, majd 5 hexánt adunk az etilacetáthoz. A gumiszerű terméket dekantálással izoláljuk és 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel extraháljuk. 100 mg oldhatatlan anyagot szűréssel különítünk el. A vizes réteget fagyasztva szárítjuk és a cím szerinti tisztított termé- 1 két kapjuk sárga szilárd anyag formájában. [0,18 g, pnmr/D20/delta/DSS 1,55 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,9-4,0 (7H, m), 4,34 (1H, s), 5,10 (IH, d), 7,43 (5H, s)]. 22. példa 6-a-(4-Pikolilaminometil)~penám-3-karbonsav-1,1-dioxid 30 A 20. példa szerint járunk el, de benzaldehid helyett 0,182 ml 4-piridin-karboldehidet használunk. A cím szerinti terméket kapjuk, melyet annyiban másképp izolálunk, hogy a reakcióelegy szűrése után a szűrletet vákuumban koncentráljuk, sárga habot kapunk, melyet etilacetáttal eldörzsölünk, 10 ml vízben felveszünk és 20 ml friss etilacetáttal mosunk. A vizes réteget vákuumban ismét bepároljuk és a cím szerinti terméket egy második sárga hab formájában kapjuk.[0,38 g, pnmr/D20/delta/ DSS 1,57 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,39 (2H, m), 4,0 (3H, m), 4,32 (1H, s), 5,01 (1H, d, J = 2), 8,1 (4H, m)]. 35 40 23. példa 6-a- f 3-Pikolilaminomet il) -penám-3 -karbonsav-1,1-dioxid Az előző példa szerint járunk el, de 4-piridinkar- 50 baldehid helyett 0,182 ml szubsztituált 3-piridinkarbaldehidet használunk. A termék izolálását annyiban módosítjuk, hogy először sárga habot izolálunk, melyet 10 ml vízben felveszünk, kétszer 10 ml etilacetáttal extrahálunk és a vizes réteget 55 fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti terméket egy második sárga hab formájában kapjuk. [0,39 g, pnmr/D20/delta/DSS 1,57 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,43 (2H, m), 4,1 (3H, m), 4,30 (1H, s), 5,00 (1H, d, J = 2), 8,1 (4H, m)]. 60 0,1 g (0,38 mmól) 8. példa szerinti terméket az előző példában leírt módon 46,6 mg (0,38 ml) 4-hidroxibenzaldehiddel és 15,8 mg (0,25 mmól) nátriumcianobórhidriddel reagáltatunk 5 ml metanolban. Fagyasztva szárítva a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.[0,1 g, pnmr/D2O/delta/DSS 1,53 (3H, s), 1,68 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,1 (3H, m), 4,33 (1H, s), 5,00 (1H, d, J=2), 7,1 (4H, m]. 24. példa 6-a- ( 4-Hidroxibenzilaminometil ) -penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid 25. példa 6 a- (Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3- karlonsav-benzilészter és 6-ß-(benziloxikarbonilaminometil )-penám-3-karbonsav-benzilészter A szükséges Grignard reagenst alapjában véve DiN'inno és társai [J. Org. Chem. 42, 2960-2965 oldal (1977)] módszere szerint állítottuk elő. így 6-a-,ódpenám-3-karbonsav-benzilésztert feloldunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban és száraz nitrogénben -78 “C-ra hűtjük. 5,6 ml 3-mólos metilmagnéziumbromid éterben készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 15 percig keverjük az elegyet, majd egy részletben hozzáadjuk 1,87 g benziloxikarbonilaminometilacetát 25 ml vízmentes tétre hidrofuránnal készített oldatát. További 15 perc - 78 °C-on végzett keverés után 2 ml ecetsavat adunk hozzá, az elegyet 0 °C-ra melegítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etilacetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk. A szerves réteget elkülönítjük és egyszer 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal és kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,3 g olajat kapunk. Az olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 20 ml-es frakciókban etilacetátrkloroform 1:10 arányú elegyésel eluáljuk. A 20-24 frakciók 1,3 g mellékterméket (olajat) és a 25-30 frakciók 0,62 g, a cím szerinti termékek ß : a = 3 : 2 arányú elegyét tartalmazzák a pnmr adatok alapján. A 35-60 frakciók 2,2 g a : ß 3 : 1 elegyet tartalmaznak. 26. példa 6-a Br0m-6-ß-(IR-írifluormetánszulfoniloxietil)penám-3-karbomav-benzilészter 20,28 g, (0,0489 mól) 6-a-brom-6-ß-( 1 R-hidroxietil)-penám-3-karbonsav-benzilésztert (DiNinno és társai, J. Org. Chem. 42, 2960-2965 o. 1977) feloldunk 400 ml metiléndikloridban és aceton-jég fürdőn hűtjük az elegyet. 7,91 ml (két ekvivalens) piridint adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 11,58 ml (1,4 ekvivalens) trifluormetánszulfonsavanhidridet és a hőmérsékletet - 5 °C-on tartjuk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, diklórmetánnal hígítjuk, majd telített nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és 1 : 1 arányban hexánnal hígítjuk, így a cím szerinti terméket kikristályosit-11
