189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 líthatók és orális alkalmazásra értékesek azok a (II) általános képletű 6-a-(aminometil)-származékok, ahol n jelentése 1, R1 jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsoport vagy n jelentése 2 és R1 metiléncsoportot jelent. 5 Az (I) általános képletű 6-ß-vegyületek és (II) általános képletű 6-a-vegyületek az oldallánc sztereokémiájától függetlenül R metilcsoport jelentése esetén hatásos ß-laktamäz inhibitorok. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek ß-laktamäz enzi- 10 mek hasznos gátlói. Ezzel a mechanizmussal a vegyületek a ß-laktäm antibiotikumok hatását fokozzák (penicillinek és cefalosporinok) különösen azokkal a mikroorganizmusokkal szemben, amelyek rezisztensek vagy részben rezisztensek a ß- b laktám antibiotikumokkal szemben a ß-laktamäz enzimek előállítása révén, melyek különben elpusztítanák vagy részben elpusztítanák a ß-laktäm antibiotikumot. Ily módon a ß-laktäm antibiotikumok hatásspektrumát növelik. A ß-laktäm antibiotikumok az egyik legismertebb és legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális szerek csoportját képezik. Ezeket a vegyületeket egy 2-azetidion (ß-laktäm) gyűrű jellemzi, amely vagy egy tíazolidinhez vagy egy dihidro-1,3- 25 tiazin gyűrűhöz kapcsolódik. Ha a váz tiazolidingyűrűt tartalmaz, a vegyületeket rendszerint penicillineknek, és ha dihidrotiazongyűrüt tartalmaz, akkor cefalosporinoknak nevezzük. Bár a találmány szerint előállított vegyületek a ß-laktäm anti- ^ biotikumok hatását általában fokozzák, előnyös alkalmazásuk a klinikailag hasznosított penicillinekkel vagy cefalosporinokkal kombinálva történik. Ezek a következők lehetnek: amoxicillin, am- , picillin, azlocitlin, bakampicillin, karbenicillin, kar- 25 benicillin indanil, karbenicillin fenil, cefaklor, Cefadroxil, cefaloram, cefamandol, cefamandolnafát, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefoxitin, cefsulodin, ceftazidim, ceftizo- 40 xim, ceftriaxon, cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglicin, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefradin, ciklacillin, epicillin, hetacillin, levopropilcillin, mecillinam, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, feneticillín, piperacillin, pirbenicillin, pivampicillin, 45 sarmoxicillin, sarpicillin, suncillin, talampicillin és ticarcillin, beleértve ezen hatóanyagok gyógyászatiig elfogadható sóit is. A fenti nevek az Egyesült Államokban elfogadott ß-laktäm elnevezések. Előnyösek az ampicillinnel vagy ampicillin-származék- 50 kai, az amoxicillinnel vagy amoxicillin-származékkal vagy és leginkább a cefoperazonnal képezett származékok. Bár a találmány szerint előállított vegyületeket ß-laktäm antibiotikumtól függetlenül is adagolhat- 55 juk, a kombinációs dózisforma az előnyös. A gyógyszerkészítményt orális vagy parenterális alkalmazásra 1 : 3 - 3 : 1 súlyarányban alkalmazzuk az (I) vagy (II) általános képletű ß-laktamäz inhibitort a ß-laktäm antibiotikumra vonatkoztat- 60 va, az összmennyiség elegendő ahhoz, hogy a bakteriális fertőzést egyszeri, de rendszerint többszörös dózissal sikeresen kezeljük. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ahol a képletekben R jelentése hidrogénatom vagy me- 65 189 21I t lesöpört, R5 jelentése metiléncsoport, n = 2, vagy r jelentése 1, és R5 jelentése benzil-, pivaloil-oximetil- vagy B általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom és 2 azido-, benzil-oxi-karbonil-amino-csoport vagy hidrogénatom - az I és II általános képletű vegyületek előállításának közbenső termékei. A találmány szerinti eljárásnál a (VI) és (V) általi nos képletű intermediereket, ahol A jelentése c o o o ^ ^ 3= T S , S, S vagy S és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a (VII) és (VIII) általános képletű intermediereket alkalmazzuk, ahol Y' jelentése benziloxikarbonilamino-, amino-, azidoví.gy trifluormetánszulfoniloxicsoport és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket általában 6,6-dibróm-penám-3-karbonsavbenzi (észterből vagy 6-ct-jód-penám-3-karbonsav-benzilészterbol állítjuk elő. Különösen a 6-ß-(aminometil)-vegyületek előnyös előállítási módjának első lépése a dibrómvegyület mono-Grignard vegyületek epimer Hegyévé történő alakítása. Ezt rendszerint egy helyettesítési reakcióval hajtjuk végre egy mólekvivalens metil nagnéziumbromid éteres oldószerben, pl. éterbei, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban történő re; gáltatásával alacsony, - 50-- 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -78°C-on, az acetonsztrazjég fürdőhőmérsékletén. Rövid reakcióidő ut; n (5-30 perc ezen az alacsony hőmérsékleten) a mc no-Grignard reagenseket 0,5 mólekvivalens benziloxikarboxamido-metilacetáttal reagáltatjuk, mely utóbbit rendszerint ugyanezzel az éteres oldószerrel hígítjuk és hozzáadjuk a hideg Grignard reagenshez olyan sebességgel, hogy az alacsony reakcióhőmérséklet fennmaradjon. A reakcióidő itt nerc döntő, rendszerint fél órától két óráig terjedő idő elegendő — 50-— 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten ahhoz, hogy a reakció befejeződjön. (VII) és (VIII) általános képletű vegyes epimerek keletkeznek, ahol a képletben Y' jelentése benziloxikarbonilaminocsoport, és ezeket könnyen kinyerjük ecetsavba öntéssel, bepárlással és kromatografálással. Az ípimer elegyet közvetlen felhasználhatjuk a követi ező lépésben, vagy kívánt esetben szilikagél oszlopon kromatografálással különíthetjük el. A következő lépés a brómatom redukciós eltávolítása előnyösen tri-(n-butil)-ón-hidrid feleslegének alkalmazásával adott esetben kis mennyiségű (0,1 mól ekvivalensnél kevesebb) szabad gyök iniciátor pl. 2,2'-azobisz-izobutironitril (AIBN)jelenlétében. Az i íert oldószert kifejezésen az alábbiakban olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal nem reagál, vagy az intermedierekkel vagy a termékekl el nem reagál olyan mértékben, amely lényegesen csökkentené a kívánt termék termelését. Ilyen célra megfelelnek a jelen esetben a szénhidrogén oldószerek, pl. a benzol vagy a toluol. Célszerű magasabb hőmérsékleten így 60-100 °C-on dolgozni, úgy hogy a reakció elfogadható időn belül lejátszód on, de ne legyen a hőmérséklet olyan magas, hog> nem kívánatos hőbomlást idézzen elő. Ha ezt a lép ist vegyes epimer prekurzorokon végezzük, a 3
