189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189’ll , 2 6-ß-epimert (V) képiét, ahol A jelentése kénatom, általában kristályosítással nyerjük ki, kívánt esetben az A helyén kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű 6-a-epimert az anyalúgból bepárlással és kromatografálással nyerjük. Egy másik előnyös szintézis út különösen a 6-a(amirometil) -származékok előállítására a 6-a-jódpená n-3-karbonsav-benzilészterből kapott hideg éten , Grignard-reagens reagáltatása benziloxikarboxamidometilacetáttal a fent említett körülmények mellett. A (V) és (VI) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, ahol A jelentése kénatom, ezt az elegyet oszlopkromatográfiásan választjuk szét, de előnyösen 1,1-dioxiddá oxidáljuk, majd C6 epimerizálási körülményeknek vetjük alá és így a tiszta a-epimert kapjuk T(VI) képlet, ahol A jelentése s°2]. Az (V) és (VI) általános képletű 1-a- és 1-ßoxidok előállítására, ahol A jelentése S'"0 vagy S=0 az (V) és (VI) általános képletű fenti szulfidokat, ahol A jelentése kénatom 1 mólekvivalens persavval, előnyösen m-klórperbenzoesawal oxidáljuk inert oldószerben, pl. etilacetátban 0-50 °C- on. Ha 6-ß-(benziloxikarbonilaminometil)-penäm-3-karbonsav-benzilésztert (V képlet, ahol R. jelentése hidrogénatom és A jelentése kénatom) oxidálunk, akkor a kapott a-oxidot [(V) képlet, R jelentése hidrogénatom, A jelentése S=0] kristályosítással izoláljuk, míg a ß-oxidot, ahol az (V) képletben R jelentése hidrogénatom és A jelentése S~0 az anyalúgokból bepárlással izoláljuk. Kívánt esetben más ismert szulfoxidképző reagenst is használhatunk. Kívánt esetben a 6ß-(benziloxikarbonilaminometiI)-penám-3-karbonsav-benziiészter-1 -ß-oxidot (V képletet, ahol A jelentése S—O) a megfelelő 6-a-epimerré rendezzük át (VI képlet, A jelentése S=0) oly módon, hogy az előbbi vegyületet ekvivalens mennyiségű 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-énnel (DBN) reagáltatjuk 0-50 °C- on, előnyösen 25 °C-on, és ezen a hőfokon a reakció igen rövid idő alatt 3-15 percen belül lejátszódik. Hasonló módon alakítjuk át a 6-ß-dioxidot (V képlet, A jelentése S02) 6-a-epimerré (VI képlet, A jelentése S02). Az (V) és (VI) képletű szulfidok, ahol A jelentése kénatom, oxidálásával vagy a fenti szulfoxidok további oxidálásával persavfelesleg segítségével (de különben a körülmények a monooxid képzésével azonosak) a megfelelő (V) és (VI) képletű vegyületek szulfonjait (1,1-dioxidjait) kapjuk, ahol A jelentése S02. Kívánt esetben más szulfonképző reagenst, pl. káliumpermanganátot is használhatunk. A kapott (V) és (VI) általános képletű 6-(a- vagy ß)-(benziloxikarbonilaminoalkil)-penäm-3- karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxid (A = S02) hidrogenolízisével a megfelelő (I) és (II) általános képletű 6-(a- vagy ß)-(aminometil vagy 1-aminoetil)penám-3-karbonsavakat kapjuk, ahol O jelentése azonos R1 jelentésével és jelentésük hidrogénatom. A hidrogenolízist a penicillinkémiából ismert módon végezhetjük. A reagenst inert oldószerben nemesfém katalizátor, pl. palládium, platina vagy ródium, adott esetben oxidja vagy sója vagy hordozóra, pl. szénre alkáliföldfémkarbonátra vagy alumíniumoxidra felvitt formája jelenlétében hidrogénezzük. A hőmérséklet nem döntő, pl. 0-50, előnyösen 25 °C, vagy ennél alacsonyabb, hogy a hőbomlást megakadályozzuk. A nyomást széles határokon belül változtathatjuk atmoszféra alattitól 100 atmoszféráig terjedő nyomást használhatunk, általában 1-7 atmoszférán dolgozunk. Előnyösen viszonylag alacsony forráspontú inert oldószert használunk, úgy hogy könnyen eltávolítható legyen vákuumban történő bepárlással. A vizes tetrahidrofurán különösen alkalmas a találmány céljaira. Előnyös katalizátorként palládiumcsontszénkatalizátort használunk. Egy in vivo hidrolizálható észter, azaz olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek, ahol O jelentése hidrogénatom és R1 jelentése észterképző csoport, amely fiziológiai körülmények között könynyen hidrolizálható, előállítására a 6-(aminoalkil)penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid aminocsoportját először benziloxikarbonilcsoporttal védjük ismert módon, igy pl. a klórhangyasav-benzilésztert lassan az aminhoz adjuk inert oldószerben, pl. vizes acetonban vagy vizes tetrahidrofuránban, míg a pH-t 0-35 °C-on, előnyösen 0-20 °C-on tartjuk. Ily módon (IX), illetve (X) általános képletű vegyületeket képezünk, ahol R1 jelentése hidrogénatom. Egy másik módszer szerint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek parciális hidrogenolízisével olyan vegyületeket képezünk, ahol A jelentése S02. A hidrogénfelvétel korlátozásától eltekintve a feltételek a fentiek. A (IX) és (X) általános képletű intermediereket ezután ezen vegyületek kívánt észtereivé alakítjuk, ahol R1 jelentése in vivo hidrolizálható észtercsoport. Ez az átalakítás ismert módon történik, lásd pl. 4 234 579 és 4 287 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat és a 40 494 számú európai közrebocsátás! iratot. Az előnyös észterelőállítási módok az alábbi példákban következnek részletesen és a 40 494 számú európai közzétételi iratban találhatók. A (IX) és (X) általános képletű védett észtereket az (I) vagy (II) általános képletű kívánt észterré alakíthatjuk, ahol O jelentése hidrogéncsoport és R1 észtercsoport. Ezt az átalakítást hidrogenolízissel végezzük, előnyösen gyengén savas puffer jelenlétében a puffer ekvimoláris mennyiségű gyengén bázikus amint, pl. piridint és egy erős savat, pl. ásványi savat, pl. sósavat, salétromsavat, kénsavat vagy előnyösen szulfonsavat, pl. metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat tartalmaz és egyébként a fent leírt módszereket alkalmazzuk, ügyelve arra, hogy minimálisra csökkentsük azokat a feltételeket, (pl. víz, rövidszénláncú alkoholok, nagyfokú savasság vagy bázicitás), melyek az érzékeny éter vagy ß-laktäm csoportok hidrolízisét okozzák. Előnyös, ha az észtert közvetlenül a reakcióelegyből savaddíciós sója formájában izoláljuk és ahol a sav a pufferben hásznált savak egyike. Különösen előnyös puffer a piridinium-p-toluolszulfonát, ebben az esetben a terméket rendszerint p-toluolszulfonát sója formájában izoláljuk. Az első változatban az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 1, R jelentése hidrogénatom, O jelentése hidrogéntől eltérő, könnyen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
