189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189711 2 juk.[18,7l g; pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,42 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 6 Hz) 1,66 (3H, s), 4,58 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,34 (1H, q, J = 6Hz), 5,56 (IH, s), 7,38 (5H, s)]. 27. példa 6-a-Bróm-6-$-( 1 S-azidoetil)-penám-3rkarbonsavbenzilészter 34,4 g (0,0628 mól) előző példa szerinti, cím szerinti terméket feloldunk 400 ml diklórmetánban. 25 g (1,4 ekvivalens) tetrabutilammóniumazid 100 ml diklófmetánnal készített elegyét csepegtetjük hozzá és az elegyet egy óra hosszat keverjük 25 °C-on. A diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradék olajat 500 g szilikagélen, zsugorított üvegszűrőn keresztül leszűrjük és 2 1 diklórmetánnal eluáljuk. Bepárlás után a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk.[27 g; pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,40 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 6,3Hz), 4,47 (1H, s), 5,19 (2H, s), 5,61 (1H, s), 7,34 (5H, s)]. 28. példa 6-$-( lS-Aminoetil)-6-a-bróm-penám-3-karbonsav-benzilészter 21 g (0,0613 mól) előző példa címe szerinti terméket feloldunk 300 ml kloroformban. 35 m! (4 ekvivalens) trietilamint adunk hozzá, majd a reakcióelegyen keresztül 3 és fél óra hosszat kénhidrogént buborékoltatunk. A reakcióelegyet ezután nitrogénnel öblítjük, fél óra hosszat és a kloroformot vákuumban lepároljuk. A maradék olajat éterrel és 200 ml 1 n sósavval kirázzuk. Az éteres réteget 3 x 200 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket etilacetáttal hígítjuk és a kétfázisú rendszer pH értékét 8,5-re állítjuk be. A szerves réteget elkülönítjük, bepároljuk és így 6,34 g cím szerinti terméket kapunk. Az eredeti éteres réteget vízzel hígítjuk és a pH-t 8,5-re állítjuk. Az éteres réteget elkülönítjük, bepároljuk és további cím szerinti terméket kapunk 6 g mennyiségben.[pnmr/ CDCl3/delta/TMS: 1,28 (3H, d, J = 6,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,34 (1H, q, J = 6,3 Hz), 4,45 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,54 (1H, s) 7,33 (5H, s)]. 29. példa 6-$-( lS-Benziloxikarbomlaminoetilj-ó-a'brómpenám-S-karbonsav-benzilészter 5,10 ml (1,2 ekvivalens) klórhangyasavbenzilésztert feloldunk 20 ml diklóretánban, lehűtjük aceton-jég fürdőn. 12,34 g (0,02980 mól) előző példa szerinti termék 50 ml diklórmetánnal készített oldatát, mely 7,78 ml (1,5 mól ekvivalens) diizopropiletilamint tartalmaz, csepegtetünk hozzá és közben a hőmérsékletet jeges-vizes fürdő segítségével 0-5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, vákuumban a diklórmetánt ledesztilláljuk, etilacetáttal és vízzel hígítjuk és a pH eközben 8,2 értéken van, majd híg sósavval a pH-t 2-re állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített nátriumkloriddal mossuk, bepároljuk és a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk;[l 7 g; pnmr/CDCl3/delta/TMS; 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, d), 1,55 (3H, s), 4,26 (1H, m), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,53 (1H, s), 7,33 (ÍOH, s)]. 30. példa <5-ß-( 1 S-Benzïloxikarbonilaminoetil) -penám-3- karbonsav-benzilészter 16,33 g (0,0298 mól) előző példa szerinti terméket 200 ml benzolban oldunk. 23,5 ml (3 mól ekvivalens) tri-(n-butil)-ón-hidridet adunk hozzá, majd 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A benzolt vákuumban eltávolítjuk és a cím szerinti terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk a maradékból.(9,26 g; pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,39 (3H, d, J = 6 Hz 1,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J = 4Hz 11), 4,12 (1H, m), 4,39 (1H, s), 4,81 (1H. d, J = 8 Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,32 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (5H, s), 7,36 (5H, s)]. 31. példa <i-ß-( lS-Benziloxikarbomlaminoeül)-penám-3- karbonsa v-benzilészter-1,1 -dioxid Az 5. példa szerint 4 g (0,0085 mól) előző példa szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítunk, fehér hab formájában izoláljuk. Termelés 4,25 g ípnmr/CDCI3/delta/TMS: 1,21 (3H, s), 1,33 (3H,d, 1 = 6 Hz), 1,48 (3H, s), 4,20 (1H, m) 4,35 (1H, m), MO (1H, s), 4,53 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 6,45 (1H, d, J = 7Hz), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s)]. 32. példa <5-ß-( 1 S-Aminoetil) -penám-3-karbonsav -1,1- dioxid 180 mg 5%-os palládiumcsontszén katalizátort alkalmazva 175 mg előző példa szerinti terméket a eím szerinti termékké alakítunk a 7. példában leírt nődön. A katalizátor visszanyerése után az összeántött anyalúgot és a tetrahidrofurán-víz mosófo!yadékot előzőleg vákuumban bepároljuk, és a viaes maradékot egy éjjelen át fagyasztva szárítjuk és gy kinyerjük a cím szerinti terméket. (ír (KBr): (765 cm'1, pnmr/D20/delta/DDS: 1,47 (3H, s), 1,53 (3H, d), 1,60 (3H, s), 4,35 (2H, m), 4,37 (1H, ;), 5,12 (1H, d, J = 4 Hz)]. 33. példa 6-a-( IS-Benziloxikarbonilaminoetil) -penám-3- karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid 4,25 g (0,0085 mól 31. példa szerinti terméket 00 ml diklórmetánban feloldunk. 0,96 ml 1 mólek’ ivalens DBN-t csepegtetünk hozzá és az elegyet 3 percig 25 °C-on keverjük. Ezután 1 ml (2 mólekvi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
