189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 211 valens) jégecetet adunk hozzá a reakció befagyasz- j tására. Ezt az elegyet diklórmetánnal hígítjuk, és pH = 2,5 értékű híg sósavval, vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket fehér hab formájában 5 kapjuk. Termelés: 4,5 g. Szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és etilacetát 9 : 1 arányú elegyét használjuk. A tisztított terméket fehér hab formájában kapjuk. Termelés: 2,83 g [pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,21 (3H, s), 1,35 10 (3H, d, J = 7 Hz), 1,51 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J = 2,. 4 Hz), 4,27 (1H, m), 4,36 (1H, s), 4,56 (1H, d, J = 2 Hz), 5,09 (2H, s), 5,16 (2H, q), 7,3 (10H, s)]. 34. példa 6-a-( 1 S-Aminoetil) -penám-3-karbonsav-1,1 - dioxid 4,5 g 5%-os palládiumcsontszén katalizátort 20 50 ml vízben szuszpendálunk és másfél óra hosszat 25 °C-on előhidrogénezzük, 3,4 atmoszféra nyomáson. 2,83 g előző példa szerinti terméket feloldunk 50 ml etilacetátban és hozzáadjuk az előhidrogénezett vizes katalizátor szuszpenzióhoz, majd fél óra 25 hosszat 25 °C-on 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a vizes réteget elkülönítjük. A cím szerinti termék három részletben kristályosodik, (összsúly: 1,1 g) a vizes réteg betöményítésekor. 30 [pnmr/D20/delta/DDS: 1,47 (3H, s), 1,52 (3H, d), 1,62 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,28 (1H, s), 5,10 (1H, d); ir (KBr) 1787 cm'1]. . 35. példa 6-$-Bróm-6-a- ( 1-trifluormetilszulfoniloxietil) - penám-3-karbonsav-benzilészter A 26. példában leírt módon 8,90 g (0,0214 mól) 40 6-ß-brom-6-a-( 1 -hidroximetíl)-penám-3-karbonsav-benzilésztert (oldallánc epimerek elegyét, Di- Ninno és társai, loc cit;) a cím szerinti termékekké alakítunk. Hexán és éter 1 : 1 arányú elegyének hozzáadására 4,70 g szilárd anyag kristályosodik 45 ki, mely túlnyomó részben ÍR oldallánc epimer. Kívánt esetben ezt az epimert a 25-30. példák szerinti eljárásoknak vetjük alá és ekkor a 32. példa szerinti terméket kapjuk.2,40 g további terméket kapunk, továbbá 1,60 g harmadik terméket ka- 50 punk olaj formájában, melyek a cím szerinti termék vegyes oldallánc epimerjei, főleg az IS oldallánc epimer. [pnmr/CDCl3/delta/TMS: 1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,78 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,56 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,48 (1H, s), 55 7,4 (5H, s)]. 36. példa 6-a-( 1-Azidoetil) -6-$-bróm-penám-3-karbonsav- 60 benzilészter 4 g (0,0073 mól) előző példa szerinti cím szerinti termék második és harmadik részletét (túlnyomórészt IS oldallánc epimer) a cím szerinti termékké 65 alakítunk a 27. példa szerinti módon (túlnyomórészt ÍR oldallánc epimer). Ezt a terméket halványsárga olaj formájában izoláljuk 2,91 g mennyiségben. [pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,00 (1H, q, J = 6,5Hz), 4,48 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,34 (1H, s), 7,32 (5H, s)]. 37. példa 6-a ( 1 R-Aminoetil) -6-fi-bróm-penám~3-karbonsav-lenzilészter és 6~a-(IS-aminoetil)-6~Ç>~brànipenám-3-karbonsav-benzilészter 2,91 g (0,0066 mól) főleg ÍR oldallánc epimert tartalmazó előző példa címe szerinti terméket a jelen cím szerinti termékekké alakítunk a 28. példában leírt módon. A kloroform oldószer eltávolítása után a maradékot 200 ml 1 n sósav és éter között megosztjuk, az éteres réteget elválasztjuk és 1 x 200 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az összeöntött vizes fázisokra etilacetátot rétegezünk és a pH-t 8,5-r; állítjuk be. A vizes réteget elkülönítjük és friss etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos rétegeke* összeöntjük, bepároljuk és 1,53 g, túlnyomórészt 1R izomert tartalmazó cím szerinti termékek elegyét kapjuk olaj formájában. Az izomereket 200 g-os szilikagél oszlopon kromatografálva és diklc rmetán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluálva elkülönítjük. Az elúciót vékonyrétegkromatografiásan követjük nyomon, (diklórmetán és etilacetat 3 : 2 arányú elegyét használva). A tiszta, gyorsabban mozgó frakciókat (Rf= 0,52) összeöntjük és bepároljuk. 0,172 g cím szeri iti IS izomert kapunk, melyet kívánt esetben a 29- 32. példák szerinti eljárással a 34. példa szerinti termékké alakítunk. A középső frakciók adják a cím szerinti termékek elegyét 0,41 g mennyiségben, melyet kívánt esetben ismét kromatografálunk, hogy további tiszta terméket kapjunk. A tiszta, lassan mozgó anyagot tartalmazó frakciók (Rr= 0,47) összeöntése után 0,674 g cím szerinti 1R olda lánc epimert kapunk. [pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,29 (3H, d, J = 6 Hz), 1,38 (3Hz, s), 1,64 (3H, s), 3,29 (1H, q, J = 6 Hz), 4,51 (1H, s), 5,17 (2H, s), 5,38 (1H, s), 7,33 (5H, s)]. 38. példa 6-ß-Br0m-6-a-( 1 R-benziloxikarbonilaminoetil ) - penám-3-karbonsav-benzilészter A 29. példa szerinti módon 0,674 g (0,0016 mól) előző példa szerinti ÍR oldalláncú terméket a cím szerinti vegyületté alakítunk, termelés 0,877 g, Rr 0,85 (diklórmetán és etilacetát 1 : 1 arányú elegye). 39. példa 6-ß~( 1 R-Benziloxikarbonilamimetil ) -penám-3- karbonsav-benzilészter A 30. példában leírt módon 0,877 g (0,016 mól) előző példa szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítunk. A benzol oldószert ledesztillálva a 13
