189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2- 189211 A találmány tárgya eljárás 6-ct- és 6-ß-(aminometil)- és (l-aminoetil)-penám-3-karbonsav 1,1-dioxidok előállítására ezen aminometilvegyületek adott esetben szúbsztituálva lehetnek az aminosav nitrogénjén benzilcsoporttal, hidroxibenzil-, pikolil- 5 vagy fenetilcsoporttal, a találmány kiterjed továbbá ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és in vivo hidrolizálható észterei, bisz-metándiolészterei, vagy vegyes metándiolészterei előállítására, ez utóbbiak ß-laktamäz inhibitorokkal és szül- 10 baktámmal (penám-3-karbonsav-1,1 -dioxiddal) képezett észterek és a metándiolészterek is hidrolizálhatók in vivo. Még a vegyületek közül néhány önmagában is rendelkezik antibakteriális hatással, az igazi értékük abban rejlik, hogy ß-laktamäz inhi- & bitorok, igy az ismert ß-laktäm antibiotikumokkal, azaz penicillinekkel és cefalosporinokkal kombinálva hasznosak a ß-laktamäz enzim előállítása révén ß-laktäm antibiotikumokkal szemben rezisztens vagy részben rezisztens mikroorganizmusok ellen. A találmány szerint előállítunk gyógyszerkészítményeket is, melyek az ismert ß-laktamdzgätlo vegyületből és ismert ß-laktäm antibiotikumból vagy a jelen találmány szerint előállított ß-laktamäz ve- 25 gyületek biszmetándiolésztereiből és ampicillinből vagy amoxicillinből vagy kizárólag biszészterekből állnak. Hasonló vegyületeket pl. penám-3-karbonsav-l,l-dioxid és észtereit, melyek in vivo könnyen hidrolizálhatók, leírtak már pl. a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A szulbaktám bisz-metándiolésziereit a 4 309 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző 6-ß-(hidroximetil) penám-3-karbonsav-l,l-dioxidot és észlelőit a 35 4 287 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 6-ß-(aminometil)-penäm-3- karbonsavat a 4 237 051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ezen vegyületeket mint ß-laktamäz inhibitorokat írták le, melyeket 41 bakteriális fertőzések kezelésére lehet alkalmazni ß-laktäm antibiotikumokkal kombinálva. Leírták a penicillinek és penám-3-karbonsav-l,ldioxid metándiol biszésztereit is mint antibakteriális hatóanyagokat (lásd 4 244 951 számú amerikai 4Í‘ egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 4 342 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 2 053 220 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű ve- 50 gyületeket írják le mint ß-laktamäz gátlókat. Ebben a képletben Ra, Rb és Rc számtalan vegyületet ölel fel. Tágan értelmezve az Ra, Rb és Rc megfelelő megválasztásával a talámány szerint előállított egyszerű 6-a és 6-ß-(aminoalkil)-penam-3- 55 karbonsav- 1,1-dioxidot is definiálja az (I) általános képlet. A nagy-britanniai szabadalmi leírás azonban nem tartalmaz módszert ezen vegyületek előállítására és nincs utalás sem arra, hogy a találmány szerint előállított aminometil vagy 1-aminoetilve- 5° gyületek előnyös vegyületek lennének, melyek különösen hatásos ß-laktamäzgätlo tulajdonságokkal rendelkeznek, ahogy azt mi meghatároztuk. A jelen találmány szerint tehát (I) és (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol 65 R jelentése hidrogénatom, n jelentése 1, Q jelentése hidrogénatom, benzil, vagy o-, mvagy -p-hidroxibenzilcsoport, fenetilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-pikolilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetilcsoport vagy R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Q jelentése hidrogénatom n jelentése 1 és R1 jelentése hidrogénatom, vagy pivaloiloximetilcsoport, vagy 1,1-dioxopenicillanoiloximetiIcsoport, vagy n jelentése 2 és R1 jelentése metiléncsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és gyógyászatilag elfogadható kationsóit, ahol R1 jelentése hidrogénatom. A szakember számára nyilvánvaló, hogyha R jelentése metilcsoport, akkor az (I) és (II) általános képletben két különböző diasztereoizomer (epimerek) képzelhető el. Az abszolút sztereokémia függvényében ezen epimer párok oldalláncait lR-aminoetil és 1S- aminoetilnek nevezzük. Mindkét esetben az egyik epimer oldalláncának konfigurációja R és a másiké S. Ugyanez vonatkozik az alább definiált (III) és (IV), (V) és (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekre. Ezeket az izomer párokat általában oszlopkromatografálással választhatjuk szét az alább részletezett szintézisek különböző fázisaiban. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókhoz tartoznak a sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, citromsavval, maleinsawal, borostyánkősavval, benzolszulfonsawai, p-toluolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsawal és metánszulfonsawal képezett sók. Gyógyászatilag elfogadható kationos sókhoz tartoznak pl. a nátrium-, kálium, kalcium-, N-N'-dibenziletiléndiamin, N-metilglükamin (meglumin) és dietanolaminsók. Ha n jelentése 1 és R1 jelentése 1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-, azaz (2) képletű csoport, akkor az (I) és (II) általános képletű vegyületek metándiészterek. Ezek az észterek is hidrolizálhatók fiziológiai körülmények mellett és így az (I) vagy (II) általános képletű eredeti savat kapjuk, ahol n jelentése 1, R1 jelentése hidrogénatom, vagy penám-3-karbonsav-1,1-dioxid. Ez utóbbi vegyület szintén rendelkezik ß-laktamäzgätlo hatással. Ha n jelentése 2, R1 jelentése metiléncsoport, akkor a bisz-észter szintén hidrolizálható fiziológiás körülmények mellett és így a kiindulási sav két molekulája keletkezik a bisz-észter mindegyik molekulájából. Az oldallánc sztereokémiájától függetlenül az (I) és (II) általános képletű 6-ß-, illetve 6-a-vegyületek, ha R jelentése metilcsoport, hatásos ß-laktamäz gátlók. Orális alkalmazásra előnyös, ha R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ha R1 in vivo hidrolizálható észterképző csoportot jelent, akkor az előnyös csoportokat nem definiáltuk. Mivel könnyen előállítható igen tiszta kristályos állapotban és közvetve alkalmazható emlősöknél, mint gyógyászatilag elfogadható só, a pivaloiloximetil 6-a-(aminometil)-penicillanát-1,1-dioxid-p-toluolszulfonát só különösen értékes vegyület. Szintén könnyen előál-2
