189209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(amino-alkoxi-fenil)-1-fenil-propanolok, valamint savaddíciós és kvaterner sói és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 189 209 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett!, új, gyógyászatiig hatásos amino-propanolszármazékok, valamint savaddíciós és kvatemer ammónium-sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. ° Az (I) általános képletben R, halogénatomot, trihalogén-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, ... R2 1-3 szenatomos alkilcsoportot és R3 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy R2 és Rj a szomszédos nitrogénatommal együtt legfeljebb 6,-tagú, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált - telített 15 gyűrűt alkotnak, amely további heteroatomként oxigénatomot vagy egy második nitrogénatomot tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 4101; 35., 17812; 40., 47125 ; 42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., 103682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem 25 tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő: 30 a) egy (II) általános képletű propiofenont - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel reagáltatunk, a képletben Rj jelentése a fenti, és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, kálium-, nátriumatom 35 vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom -(V) általános képletű szekunder aminnal - a képlet- 40 ben R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy c) egy (VI) általános képletű benzofenont - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti - etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különö- 45 sen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy d) egy (VII) általános képletű propiofenont - a képletben Rj jelentése a fenti - (VIII) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R2 és 50 R3 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy e) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a fenti - előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában (X) 55 általános képletű tercier aminnal - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti, és X jelentése alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom - vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és 60 kivánt esetben, az o-e eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis g5 savaddíciós vagy kvaterner ammonium sóját képezzük. A kiindulási anyagok ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II), (VI) és (VII) általános képletű ketonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk [G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Interscience Publishers (1964.), 1-63. oldal], A (III) és (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált arilhalogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk [M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed. Prentice-Hall. Inc. (1954) pp. 5-90], az alkálifémorganikus vegyületeket például a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159.; 389-405. (1970) módszere szerint állíthatjuk elő. A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek például a megfelelő propiofmonokból szintetizálhatok Grignard-reagensekkel történő reagáltatással, az irodalomban leírt módon, [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic sbustances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954) 138-143. oldal], A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk, a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-(n-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fémvegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük. A reakciióhőmérséklet - 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen — 30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A b eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór-, vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder aminokkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely - a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas - bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, így 2
