189209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(amino-alkoxi-fenil)-1-fenil-propanolok, valamint savaddíciós és kvaterner sói és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 209 2 acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat vagy az (V) általános képletü amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötőszerként az (V) általános képletü amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A c eljárás szerint a (VI) általános képletü benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etílmagnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg, az a) eljáráshoz hasonló módon. A d) eljárás szerint a (VIII) általános képletü Grignard-vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, a (VII) általános képletü propiofenonnal. Az e) eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletü vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (X) általános képletü tercier aminnal. Tercier aminként például a (X) általános képletü vegyület mezilátját, toxilátját, bromídját, célszerűen kloridját alkalmazhatjuk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen iners oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietíl-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletü vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietilamint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáItatást. Az (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb. kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, arílszulfonsavakat, így p-toluol-szuífonsav stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletü vegyület közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietíl-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkeníl- vagy benzil-halogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontjai közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. Az (I) általános képletü új vegyületek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széleskörűen alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatók, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét, (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkohol intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak [Hillbom, M. és munkatársai: Lancet, 2., 1181. (1978.); Stroke, 12., 422. (1981)]. Az etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az a-metil-para-tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csökkenti az állatok spontán lokomotoros aktivitását (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26., 307., 1972.). Az alkohol narkotizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wallagsen, H. és munkatársai: in: Actions of alcohol Amsterdam; Elsevier, 1970.; Rech, R. H. és munkatársai; Ann. N. Y. Acad. Sei., 28., 426., 1976.; Todzy I. és munkatársai: Psychopharm., 59., 143., 1978.). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövidít az L-cisztein (Sprince, H. és munkatársai: Agents and Actions, 4., 125., 1974; Nagasawa, H. ,T. és munkatársai: Life Sei., 17... 707., 1975.), amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referencia anyagként használtunk. Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160-180 g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokon végeztük. i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i65 3
