189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
1 189 207 2 rülbelül 10-500 mg I általános képletü vegyületet keverünk a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott egységdózis formájában fiziológiásán elfogadható segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálóval, ízesítővel, stb. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben annyi, hogy az előbb jelzett tartományba eső alkalmas dózist kapjunk. A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. Az AG- 50 W-X8 keresztkötésű polisztirol-divinilbenzolszulfonsav kationcserélő gyantát jelent. A H-20 pórusos keresztkötésű polisztirol-divinil-benzol polimer gyanta. 1. példa (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-feniI-propiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó. a) Metil-foszfinsav-etil-észter. 18 ml (0,2 mól) diklór-metil-foszfin 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk 1 óra alatt 27,8 ml (0,2 mól) trietil-amin és 25 ml (0,43 mól) vízmentes etanol 75 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát. Az elegyet utána szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, egy óra hoszszáig viszafolyó hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és szűrjük. A dietil-étert atmoszférikus nyomáson argongáz alatt eldesztilláljuk, és a maradékot vákuumban desztillálva színtelen folyadékként tiszta metil-foszfonsav-etil-észtert kapunk; forráspont: 78-79 °C/20 mmHg. b) 4-Toluolszulfonsav-[(S)-3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-észter. 10 g (66,2 mmól) L-fenilalaninolt és 30,2 g (158,5 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot oldunk 100 ml piridinben, és éjszakán át jégszekrényben tartjuk. Utána az oldatot bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel, 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk. Az oldatot bepároljuk, és dietil-éterrel való eldörzsölés után 24 g halványsárga színű szilárd anyagott kapunk. Az anyagot szilikagélen kloroformmal majd kloroform: metanol (99 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így dietil-éterrel való eldörzsölés után 19,8 g 4-toluolszulfonsav[(S)-3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 97-98 °C. [a]Do = -57,4° (c = 1; metanol). Rf = 0,39 (etil-acetát : hexán = 1:2). Az elemanalizis eredményei a C23H25N05S2 összegképletre: számított: C% 60,11; H% 5,48; N% 3,05; S% 13,95, mért: C% 60,01; H% 5,58: N% 3,05; S% 13,93. c) (S)-Metil-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-foszfinsav-etil-észter. 3,8 g (35,2 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,45 g (30,2 mmól) 50%-os olajos nátriumhidrid diszperziót adunk, és az elegyet argongáz alatt 25 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A keletkező tiszta oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, hozzáadunk 4,59 g (10,0 mmól) 4-toluolszulfonsav-[(S)-3-fenil-2-(4-toluolszulfonilamino)-propil]-észtert, és szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük. Mintegy 10 perc múlva fehér szilárd anyag válik ki; további 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és éjszakán át folytatjuk a keverést. Az elegyet utána 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,55 g (S)-metil-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonilamino)-propil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 121-122 °C. Md = ~ 62,4° (c= 1,06; metanol). Rf = 0,25 (etil-acetát). Az elemanalízis eredményei a C19H26N04PS összegképletre: számított: C% 57,71; H% 6,63; N% 3,54, mért: C% 57,64; H% 6,60; N% 3,56. d) (S)-{Etoxi-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-foszfinil}-ecetsav. 2,55 ml (18,2 mmól) diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-os (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 6,0 ml (14,4 mmól) 2,4 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. Körülbelül 20 perc keverés után az elegyet - 78 °C-ra hűtjük (szárazjeges acetorios fürdő), és motorikus mozgatású fecskendő alkalmazásával 0,39 ml/perc sebességgel 2,4 g (6,08 mmól) (S)-{metil-[3-fenil-2-(4-toluol-szulfonil-amino)propil]-foszfinsav}-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet - 78 °C-on további 45 percig keverjük, és utána 30 percig 5 Â pórusú molekulaszitán átengedve szárított szén-dioxidot vezetünk bele. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 30 percig keverjük, és etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagéllel töltött rövid oszlopon ecetsav : metanol : diklór-metán (2 : 5 : 120) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A nyersterméket telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal oldjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszforpentoxid felett szárítva 2,1 g (S)-{etoxi-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)propil]-foszfinil}-ecetsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 110-112 °C. [üJo = -47,0° (c= 1,21; metanol). Rf = 0,22 (10% metanolt tartalmazó diklórmetán). Az elemanalízis eredményei a C20H26NO6PS • 1,0 H20 összegképletre: számított: C% 52,51; H% 6,17; N% 3,06; P% 6,77, mért: C% 52,25; H% 5,92; N% 2,92; P% 6,5. e) (S)-[(2-Amino-3-fenil-propil)-hidroxi-foszfinilj-ecetsav. » 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
